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World File Search System梭菌病
小胶质细胞TREM2调控阿尔茨海默病发生的机制研究进展
Engl J Med，2013，368：107-16 [4] Jin SC，Benitez BA，Karch CM等。trem2中的编码变体增加了阿尔茨海默氏病的风险。Hum Mol Genet，2014，23：5838-46 [5] Schwabe T，Srinivasan K，Rhinn H.移动范式：小胶质细胞在阿尔茨海默氏病中的核心作用。Neurobiol Dis，2020，143：104962 [6] Zhang Y，Chen K，Sloan SA等。大脑皮层的神经胶质，神经元和血管细胞的RNA测序转录组和剪接数据库。J Neurosci，2014，34：11929-47 [7] Lloyd AF，Miron Ve。小胶质细胞在中枢神经系统中的促估计性特性。nat Rev Neurol，2019，15：447-58 [8] Butovsky O，Ziv Y，Schwartz A等。由IL-4或IFN-γ激活的小胶质细胞差异地诱导了成人茎/祖细胞的神经发生和寡构成。mol Cell Neurosci，2006，31：149-60 [9] Ulland TK，Song Wm，Huang SC等。TREM2在阿尔茨海默氏病中保持小胶质细胞代谢适应性。Cell，2017，170：649-63.E13 [10] Daws MR，Lanier LL，Seaman WE等。新型小鼠髓样DAP12-相关受体家族的克隆和表征。EUR J Immunol，2001，31：783-91 [11] Dean HB，Roberson ED，Song Y. Trem2中与神经退行性疾病相关的变体破坏了免疫球蛋白领域的顶端配体结合区域。前神经，2019，10：1252-67 [12] Sasaki A，Kakita A，Yoshida K等。小胶质细胞DAP12和TREM2基因在NASU-Hakola病中的可变表达。神经遗传学，2015，16：265-76 [13] Jay TR，Von Saucken VE，Landreth GE。trem2在神经退行性疾病中。mol Neurodegener，2017，12：56-89 [14] Forabosco P，Ramasamy A，Trabzuni D等。通过人脑基因表达数据网络分析对TREM2生物学的见解。Neurobiol老化，2013，34：2699-714 [15] Schlepckow K，Kleinberger G，Fukumori A等。与阿尔茨海默氏症相关的trem2变体发生在亚当裂解位点，并效果脱落和吞噬功能。embo mol Med，2017，9：1356-65 [16] Bouchon A，Dietrich J，ColonnaM。尖锐边缘：炎症反应可以由Trem-1触发，Trem-1是一种在中性粒细胞和单核细胞上表达的新型受体。J Immunol，2000，164：4991-5 [17] Del-Aguila JL，Benitez BA，Li Z等。 TREM2脑转录本特异性研究和TREM2突变载体。 mol Neurodegener，2019，14：18-31 [18] Lanier LL，Corliss BC，Wu J等。 带有基于酪氨酸的活化基序的免疫受体DAP12参与激活NK细胞。 自然，1998，391：703-7 [19] Thornton P，Sevalle J，Deery MJ等。 trem2在H157-S158键上通过裂解脱落，以加速阿尔茨海默氏病相关的H157Y变体。 Embo Mol Med，2017，9：1366-78 [20] Piccio L，Buonsanti C，Cella M等。 识别J Immunol，2000，164：4991-5 [17] Del-Aguila JL，Benitez BA，Li Z等。TREM2脑转录本特异性研究和TREM2突变载体。mol Neurodegener，2019，14：18-31 [18] Lanier LL，Corliss BC，Wu J等。带有基于酪氨酸的活化基序的免疫受体DAP12参与激活NK细胞。自然，1998，391：703-7 [19] Thornton P，Sevalle J，Deery MJ等。trem2在H157-S158键上通过裂解脱落，以加速阿尔茨海默氏病相关的H157Y变体。Embo Mol Med，2017，9：1366-78 [20] Piccio L，Buonsanti C，Cella M等。识别
哲学硕士（微生物学）研究生课程
水、食物、奶制品、肉类、蛋类、蔬菜、水果、空气等。• 运用知识控制人群中的微生物疾病。理论：人畜共患病的概念和分类；人畜共患病的病因、宿主范围、流行病学、传播、发病机制、诊断和管理的全面描述。人畜共患病细菌，如芽孢杆菌、梭菌、分枝杆菌、假单胞菌、钩端螺旋体、布鲁氏菌、弯曲杆菌、沙门氏菌、耶尔森氏菌、李斯特菌、葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌和弧菌、猫抓病、衣原体、伯氏疏螺旋体等：病毒性人畜共患病的详细描述：流感、狂犬病、蜱传脑炎、肠道病毒、细小病毒、腺病毒、星状病毒、钙化病毒和冠状病毒、媒介传播病毒等。日本脑炎、基亚萨努尔森林病、克里米亚-刚果出血热、登革热、西尼罗河病毒、黄热病、裂谷热、马脑炎、马蹄跳、以及一些罕见和潜在的人畜共患病毒，如新城疫、口蹄疫和痘病毒、食物传播病毒，如轮状病毒和朊病毒。真菌性人畜共患疾病：念珠菌病、皮肤癣菌病、芽生菌病、曲霉病、组织胞浆菌病、癣菌感染、球孢子菌病、隐球菌病、霉菌毒素中毒。微生物性人畜共患疾病的预防和控制措施，特别针对兽医/辅助兽医人员。实践：人畜共患病原体的分离和鉴定，人畜共患疾病的分子诊断程序。基于调查的重要区域性人畜共患病爆发研究 推荐阅读： 1. Burlage, RS, 2011. 公共卫生微生物学原理。Jones and Bartlett Learning，
梭状芽胞杆菌艰难梭菌PCR核糖型046的整个基因组测序表明猪与人之间的传播
梭状芽胞杆菌艰难梭菌（以前是艰难梭菌）是抗生素 - 腹泻腹泻的常见原因，它会导致严重的死亡率和发病率以及医疗保健系统的高成本[1，2]。在千年开始时，PCR核糖型（RT）027在医疗保健环境中的传播将焦点放在c上。艰难梭菌感染（CDI）作为医生疾病[3]。近年来，已经观察到与社区相关的CDI发生率的升高[4]。C的流行病学研究最常见的方法。艰难梭菌，例如PCR核分型和多焦点序列分型（MLST），仅提供适度的分辨率，不足以进行爆发研究[5]。使用核心基因组MLST（CGMLST）或单核苷酸多态性（SNP）分析来分析由整个基因组测序（WGS）产生的数据[6]，并且揭示了医疗保健系统中仅考虑CDI病例的一小部分的传播。这表明无症状的运输或环境源在C的传播中起着重要作用。艰难梭菌[7]。梭状芽胞杆菌艰难梭菌也可以由猪和其他牲畜携带[8]，并已成为新生小猪搜查的原因[9]。使用WGS [10，11]中描述了活股和人之间的潜在传播，尤其是RT078被认为具有人畜共患潜力[12]。2011年，这与瑞典南部的一次基于医院的暴发有关[15]。簇，该RT是2009 - 2013年瑞典人类中最常孤立的RT之一[15]。在同一时间，这是瑞典中部多种繁殖农场的小猪中唯一发现的RT [16]。尚未为RT046建立人畜共患关系，并且克隆多样性，农场内随时间变化，或者目前已知与人类分离株的关系。这项研究的目的是检测瑞典养猪场和人类CDI病例之间RT046的传播，并使用WGS研究猪群中的RT046多样性。使用两个CGMLST方案和一项SNP分析进行了多个分析策略。
皮肤微生物组，皮肤健康与疾病
抽象的微生物组不仅存在于肠道中，还存在于口腔，鼻腔，呼吸道，生殖和尿路以及皮肤中。皮肤中的微生物组在整个皮肤中存在，尽管与肠道和口腔中的微生物组相比，每单位面积的细菌数量在10 5 /cm 2时较小。免疫学教科书指出，皮肤是防止外来物质和病原体从外部进行的障碍，并且皮肤微生物组充当生物障碍，但直到本世纪初，这几乎是一个谜，这几乎是一个谜，皮肤微生物组与人类健康和疾病之间的关系如何。随着下一代测序（NGS）分析的最新进展，已经揭示了皮肤微生物组的组成，以及皮肤稳态的维持与调节引起的各种皮肤疾病之间的关系逐渐变得明确。
附则1无菌药品的制造(Manufacture of Sterile Medicinal ...
The manufacture of sterile products covers a wide range of sterile product types (active substance, excipient, primary packaging material and finished dosage form), packed sizes (single unit to multiple units), processes (from highly automated systems to manual processes) and technologies (e.g. biotechnology, classical small molecule manufacturing systems and closed systems). This Annex provides general guidance that should be used in the design and control of facilities, equipment, systems and procedures used for the manufacture of all sterile products applying the principles of Quality Risk Management (QRM), to ensure that microbial, particulate and endotoxin/pyrogen contamination is prevented in the final product. QRM 完全適用於本文件各章節，通常不會於特定 段落中再提及。在指出特定限量、頻率或範圍的地 方，這些應被視為最低要求；之所以加以陳述，是 基於監管經驗識別出且影響患者安全的歷史事件。
纤维素分解菌热纤梭菌中 IB 型和 II 型 CRISPR/Cas 基因组编辑系统的开发
C. thermocellum 强大的木质纤维素溶解活性使其成为生物燃料生产综合生物加工的最佳候选者。C. thermocellum 的遗传技术落后于模式生物，从而限制了改进生物燃料生产的尝试。为了提高对 C. thermocellum 进行工程改造的能力，我们表征了天然的 I-B 型和异源的 II 型成簇的规律间隔短回文重复 (CRISPR)/cas（CRISPR 相关）系统。我们将天然的 I-B 型系统重新用于基因组编辑。我们测试了三种嗜热 Cas9 变体（II 型），发现从 Geobacillus stear-othermophilus 中分离的 GeoCas9 在 C. thermocellum 中具有活性。我们采用 CRISPR 介导的同源定向修复将无义突变引入 pyrF 。对于这两种编辑系统，修复模板和基因组之间的同源重组似乎是限制步骤。为了克服这一限制，我们测试了三种新型嗜热重组酶，并证明从 Acidithiobacillus caldus 中分离的 exo / beta 同源物在 C. thermocellum 中具有功能性。对于 I-B 型系统，一种名为 LL1586 的工程菌株在 pyrF 基因座处产生了 40% 的基因组编辑效率，当表达重组机制时，这一效率增加到 71%。对于 II 型 GeoCas9 系统，观察到 12.5% 的基因组编辑效率，当表达重组机制时，这一效率增加到 94%。通过将嗜热 CRISPR 系统（I-B 型或 II 型）与重组酶相结合，我们开发了一种可实现高效 CRISPR 编辑的新工具。现在，我们准备利用 CRISPR 技术更好地改造 C. thermocellum，以增加木质纤维素降解和生物燃料生产。
CRISPR/Cas9基因编辑技术在阿尔茨海默病研究中的应用
[4] Kisilevsky R. 从关节炎到阿尔茨海默病：关于淀粉样变性发病机制的最新概念。Can J Physiol Pharmacol，1987，65：1805-15 [5] György B、Lööv C、Zaborowski MP 等人。CRISPR/Cas9 介导的瑞典 APP 等位基因破坏作为早发性阿尔茨海默病的治疗方法。Mol Ther Nucleic Acids，2018，11：429-40 [6] Zetterberg H、Mattsson N. 了解散发性阿尔茨海默病的病因。Expert Rev Neurother，2014，14：621-30 [7] Jack CR Jr、Knopman DS、Jagust WJ 等人。阿尔茨海默病病理级联动态生物标志物的假设模型。Lancet Neurol，2010，9：119-28 [8] Ittner LM、Ke YD、Delerue F 等。tau 的树突状功能介导阿尔茨海默病小鼠模型中的淀粉样蛋白 β 毒性。Cell，2010，142：387-97 [9] Muralidar S、Ambi SV、Sekaran S 等。tau 蛋白在阿尔茨海默病中的作用：主要的病理因素。Int J Biol Macromol，2020，163：1599-617 [10] Wang X、Wang W、Li L 等。阿尔茨海默病中的氧化应激和线粒体功能障碍。 Biochim Biophys Acta, 2014, 1842: 1240-7 [11] Grothe M, Heinsen H, Teipel SJ. 成年年龄范围内以及阿尔茨海默病早期阶段胆碱能基底前脑萎缩。Biol Psychiatry, 2012, 71: 805-13 [12] He Y, Ruganzu JB, Jin H, et al. LRP1 敲低通过调节 TLR4/NF- κB/MAPKs 信号通路加重 Aβ 1-42 刺激的小胶质细胞和星形胶质细胞神经炎症反应。Exp Cell Res, 2020, 394: 112166 [13] Huang HC, Hong L, Chang P, et al.壳寡糖减弱Cu 2+诱导的细胞氧化损伤和细胞凋亡，涉及Nrf2激活。Neurotox Res，2015，27：411-20 [14] Tomljenovic L. 铝和阿尔茨海默病：经过一个世纪的争论，是否存在合理的联系？J Alzheimers Dis，2011，23：567-98 [15] Shen H，Guan Q，Zhang X，等。阿尔茨海默病神经炎症的新机制：肠道菌群介导的NLRP3炎症小体的激活。Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2020，100：109884 [16] Ferreira-Vieira TH，Guimaraes IM，Silva FR，等。阿尔茨海默病：针对胆碱能系统。Curr Neuropharmacol，2016，14：101-15 [17] Scannevin RH。针对神经退行性蛋白质错误折叠障碍的治疗策略。Curr Opin Chem Biol，2018，44：66-74 [18] Giau VV，Lee H，Shim KH 等人。CRISPR-Cas9 的基因组编辑应用促进阿尔茨海默病的体外研究。Clin Interv Aging，2018，13：221-33 [19] Gupta D，Bhattacharjee O，Mandal D 等人。CRISPR-Cas9 系统：基因编辑的新曙光。生命科学, 2019, 232: 116636 [20] Makarova KS, Wolf YI, Alkhnbashi OS, et al.更新了
通过基于 Cas12a 的 CRISPR 干扰对溶剂产气梭菌进行单基因和多基因抑制
构成梭菌属的革兰氏阳性、产芽孢、专性厌氧厚壁菌种具有广泛的原料消耗能力并产生增值代谢产物，但基因操作困难，限制了它们的广泛吸引力。CRISPR-Cas 系统最近已应用于梭菌种，主要使用 Cas9 作为反选择标记与基于质粒的同源重组结合。CRISPR 干扰是一种通过精确靶向核酸酶缺陷型 Cas 效应蛋白来降低特定基因表达的方法。在这里，我们开发了一种基于 dCas12a 的 CRISPR 干扰系统，用于抑制多种中温梭菌种的转录基因。我们表明，与源自其他细菌的 CRISPR Cas 系统相比，由于梭菌种中的 GC 含量低，基于新凶手弗朗西斯菌 Cas12a 的系统具有更广泛的适用性。我们证实，丙酮丁醇梭菌中靶基因的转录水平降低了 99% 以上，巴氏梭菌中靶基因的转录水平降低了 75% 以上。我们还通过使用单个合成 CRISPR 阵列证实了多重抑制，靶基因表达降低了 99%，并阐明了其表达降低的独特代谢特征。总体而言，这项工作为无需基因编辑的高通量遗传筛选奠定了基础，而基因编辑是梭菌群落当前使用的筛选方法的一个关键限制。
改良产气荚膜梭菌肠毒素靶向 claudin 过度表达的甲状腺癌和肺癌
产气荚膜梭菌肠毒素 (CPE) 可用于消除细胞表面 CPE 受体（一种 claudins 亚群，例如 Cldn3 和 Cldn4）过表达的癌细胞。但是，CPE 无法靶向仅表达 CPE 不敏感 claudins（例如 Cldn1 和 Cldn5）的肿瘤。为了克服这一限制，使用结构引导修饰来生成可以与 Cldn1、Cldn2 和/或 Cldn5 强结合的 CPE 变体，同时保持与 Cldn3 和 Cldn4 结合的能力。这使得 (a) 能够靶向最常见的内分泌恶性肿瘤，即 Cldn1 过表达的甲状腺癌，以及 (b) 能够更好地靶向全球最常见的癌症类型，即非小细胞肺癌 (NSCLC)，该类型的特点是高表达几种 claudins，包括 Cldn1 和 Cldn5。不同的 CPE 变体，包括新型突变体 CPE-Mut3 (S231R/S313H)，被应用于甲状腺癌 (K1 细胞) 和 NSCLC (PC-9 细胞) 模型。体外实验中，CPE-Mut3 而非 CPEwt 表现出对 K1 细胞的 Cldn1 依赖性结合和细胞毒性。对于 PC-9 细胞，与 CPEwt 相比，CPE-Mut3 改善了紧密连接蛋白依赖性的细胞毒性靶向性。体内实验中，在带有 K1 或 PC-9 肿瘤的异种移植模型中瘤内注射 CPE-Mut3 可诱导坏死并减缓两种肿瘤类型的生长。因此，通过使用新型 CPE-Mut3，定向修饰 CPE 能够消灭 CPEwt 无法靶向的肿瘤实体，例如过表达 Cldn1 的甲状腺癌。
艰难梭菌感染和免疫检查点抑制剂诱导的黑色素瘤结肠炎：18例和文献综述
免疫疗法已成为多种类型癌症（例如黑色素瘤）的护理标准。但是，它可以诱导毒性，包括免疫检查点抑制剂诱导的结肠炎（CIC）。CIC具有炎症性肠病（IBD）的几种临床，组织学，生物学和治疗特征。艰难梭菌感染（CDI）会使IBD的演变变得复杂。我们旨在表征抗CTLA-4和抗PD-1的CDI与CIC之间的关联。来自2010年至2021年的抗CTLA-4和抗PD-1的九个中心的患者和抗PD-1的患者包括在2010年至2021年。主要终点是CIC的出现。次要终点是发现CDI的发现。包括18名患者。用抗PD-1，四个用抗CTLA-4和抗PD-1与抗PD-1与抗CTLA-4结合使用抗PD-1，四个。在18例患者中，有6例分离出CDI，而12例患有CIC和CDI。在这12位患者中，有8例CIC患有CDI复杂，三个同时使用CIC和CDI，其中1例患有CDI，其次是CIC。CDI在三名患者中是暴发的。内窥镜和组织学特征并未具体区分CDI与CIC。CDI