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手术系年度报告2022
几乎所有医院都一样，在Banner University Phoenix（BUMCP）和整个Banner Health System上，COVID大流行和随之而来的“大辞职”造成了严重破坏。选修手术手术受到限制，床容量减少，医院的预算及其母系受到负面影响。在2023年日历年的上半年中，我们反弹了。O.R. 利用率和手术案例量已升至历史最高点，并且旅行护理服务已缩减。 使用机器人技术的操作已显着提高到历史最高点，达到了横幅系统中最高的量。 结果，最近批准在BUMCP上打开四个“炮击” O.R.S并添加额外的XI机器人。 好消息，的确如此！O.R.利用率和手术案例量已升至历史最高点，并且旅行护理服务已缩减。使用机器人技术的操作已显着提高到历史最高点，达到了横幅系统中最高的量。结果，最近批准在BUMCP上打开四个“炮击” O.R.S并添加额外的XI机器人。好消息，的确如此！
参考资料
a. DNA 序列不变。这意味着 DNA 修复（如缺失、插入或染色体重排）造成损伤的可能性很小。b. 表观遗传变化极少（如果有的话）可能具有遗传性。因此，任何风险都应仅限于接受编辑的个体，而不会影响未来的后代。即使早期胚胎或其他生殖细胞正在接受表观遗传编辑，情况也是如此。即使是“亲本印记基因”（由于表观遗传机制，母系或父系等位基因通常被沉默的基因），也会在生殖细胞发育过程中重置。c. 表观遗传变化可能难以检测。虽然这种变化是短暂的，但可能会产生持久的生理影响。也就是说，这些变化可能会在用于进行编辑的工具甚至编辑本身都不再存在之后很长时间仍然存在。例如，抑制在胚胎或出生后发育过程中对于确定特定细胞类型至关重要的特定基因的活性，将对该细胞类型通常所在的组织或器官的功能产生长期影响
参考资料
a. DNA 序列不变。这意味着 DNA 修复（如缺失、插入或染色体重排）造成损伤的可能性很小。b. 表观遗传变化极少（如果有的话）可能具有遗传性。因此，任何风险都应仅限于接受编辑的个体，而不会影响未来的后代。即使早期胚胎或其他生殖细胞正在接受表观遗传编辑，情况也是如此。即使是“亲本印记基因”（由于表观遗传机制，母系或父系等位基因通常被沉默的基因），也会在生殖细胞发育过程中重置。c. 表观遗传变化可能难以检测。虽然这种变化是短暂的，但可能会产生持久的生理影响。也就是说，这些变化可能会在用于进行编辑的工具甚至编辑本身都不再存在之后很长时间仍然存在。例如，抑制在胚胎或出生后发育过程中对于确定特定细胞类型至关重要的特定基因的活性，将对该细胞类型通常所在的组织或器官的功能产生长期影响
孕前慢性压力或酒精暴露的代际和跨代遗传性：大脑和行为的转化结果
慢性压力和酒精（乙醇）的使用是高度相关的，可以通过分子适应改变个体的行为，这种适应不会改变 DNA 序列，而是改变基因表达。最近大量的研究发现，这些非基因组变化可以跨代传递，这可以部分解释在酒精使用障碍和其他压力相关神经精神疾病的全基因组关联研究中观察到的“缺失遗传性”。在这篇综述中，我们总结了慢性压力和乙醇暴露的非基因组遗传的分子和行为结果以及可能产生这种遗传性的种系机制。在此过程中，我们概述了进一步研究的必要性：（1）研究父系、母系和双亲非基因组慢性压力和乙醇相关遗传的个体种系机制；（2）综合和分析跨代慢性压力和乙醇暴露；（3）以癌症为例，确定导致酒精相关疾病风险的孕前乙醇暴露的跨代分子结果。详细了解压力和/或乙醇的跨代非基因组效应，将对祖先扰动对跨代疾病风险的影响产生新的见解，并发现改善人类健康的可行目标。
转录重编程恢复全脑范围内的 UBE3A，并挽救 Angelman 综合征小鼠模型中的行为表型
天使综合征 (AS) 是一种由大脑中泛素连接酶 E3A (UBE3A) 基因表达缺失引起的神经遗传疾病。UBE3A 基因在脑神经元中是父系印记。AS 的临床特征主要是由于大脑中母系表达的 UBE3A 缺失所致。大脑中存在父系 UBE3A 的健康拷贝，但被长非编码反义转录本 (UBE3A-ATS) 沉默。在这里，我们证明人工转录因子 (ATF-S1K) 可以在成年小鼠天使综合征 (AS) 模型中沉默 Ube3a-ATS 并恢复父系 Ube3a 的内源性生理表达。向尾静脉单次注射表达 ATF-S1K 的腺相关病毒 (AAV) (AAV-S1K) 即可实现全脑转导，并将神经元中的 UBE3A 蛋白恢复至野生型蛋白的 25%。ATF-S1K 治疗对靶位点具有高度特异性，在 AAV-S1K 给药 5 周后未检测到炎症反应。AAV-S1K 治疗 AS 小鼠在探索性运动（涉及粗大和精细运动能力的任务）中表现出行为恢复，类似于 AS 患者的低步行和速度。单次注射 AAV-S1K 治疗 AS 的特异性和耐受性表明 ATF 可作为 AS 的一种有前途的转化方法。
噬菌体WO基因wmk的杀伤表型
摘要沃尔巴克氏体是动物体内分布最广泛的细菌内共生体。在节肢动物中，这些母系传播的细菌可以自私地劫持宿主的生殖过程，以提高传播它们的雌性的相对适应度。一种称为雄性杀灭或选择性杀死受感染雄性的生殖寄生形式，通过转基因表达原噬菌体 WO 介导的杀灭 ( wmk ) 基因在一定程度上重现。在这里，我们利用转基因表达表征了果蝇中 wmk 诱导的雄性杀灭的基因型-表型景观。虽然系统发育上遥远的 wmk 同源物不会引起性别比例偏差，但密切相关的同源物表现出复杂的表型，包括不死亡、雄性死亡或所有宿主死亡。我们证明替代起始密码子、同义密码子，尤其是 wmk 中的单个同义核苷酸可以消除杀灭。这些发现揭示了转基因 wmk 诱导杀戮的先前未被认识到的特征，并为转录后过程对雄性杀戮变异的影响建立了新的假设。我们得出结论，同义序列变化在具有生死后果的嵌套内共生相互作用中不一定是沉默的。
长链非编码RNA Meg3介导干细胞分化过程中印迹基因的表达
印记的 Dlk1-Dio3 结构域包含发育基因 Dlk1 和 Rtl1，它们在不同类型的细胞中在母体染色体上处于沉默状态。在此亲本染色体上，该结构域的印记控制区激活多顺反子，产生 lncRNA Meg3 和许多 miRNA（Mirg）和 C/D-box snoRNA（Rian）。尽管 Meg3 lncRNA 位于核内并与母体染色体相关，但它是否控制顺式基因抑制尚不清楚。我们创建了携带异位 poly(A) 信号的小鼠胚胎干细胞 (mESC)，从而降低了多顺反子上的 RNA 水平，并生成了 Rian-/- mESC。在 ESC 分化后，我们发现 Meg3 lncRNA（而不是 Rian）是母体染色体上 Dlk1 抑制所必需的。通过 CRISPR 介导的父系 Meg3 启动子去甲基化获得的双等位基因 Meg3 表达导致双等位基因 Dlk1 抑制，并导致 Rtl1 表达丧失。lncRNA 表达还与 Meg3 5' 侧的 DNA 低甲基化和 CTCF 结合相关。使用 Capture Hi-C，我们发现这会产生拓扑关联域 (TAD) 组织，使 Meg3 靠近母系染色体上的 Dlk1。Meg3 对基因抑制和 TAD 结构的需要可能解释了人类 DLK1-DIO3 基因座处异常的 MEG3 表达如何与印记障碍相关。
GATA 因子 ELT-3 在祖先基因网络中指定 Caenorhabditis angaria 的内胚层
秀丽隐杆线虫的内胚层特征化通过一个网络进行，在该网络中，母系提供的 SKN-1/Nrf 和来自 POP-1/TCF 的额外输入激活了 GATA 因子级联 MED- 1,2 → END-1,3 → ELT-2,7。MED、END 和 ELT-7 因子的直系同源物只存在于与秀丽隐杆线虫密切相关的线虫中，这引出了一个问题：在该属中较远的物种中，在没有这些因子的情况下，肠道是如何特征化的。我们发现 GATA 因子基因 elt-3 的 C. angaria、C. portoensis 和 C. monodelphis 直系同源物在早期 E 谱系中表达，刚好早于它们的 elt-2 直系同源物。在 C. angaria 中，Can-pop-1(RNAi)、Can-elt-3(RNAi) 和 Can-elt-3 无效突变导致渗透性“无肠”表型。Can-pop-1 是 Can-elt-3 激活所必需的，表明它作用于上游。在 C. elegans 中强制早期 E 谱系表达 Can-elt-3 可以指导 Can-elt-2 转基因的表达并拯救 elt-7 end-1 end-3; elt-2 四重突变菌株的生存能力。我们的研究结果表明，隐杆线虫肠道特化和分化的祖先机制涉及更简单的 POP-1 → ELT-3 → ELT-2 基因网络。
动物
简单总结：遗传性皮肤病是一种遗传性皮肤病，主要遵循单基因遗传模式。可遗传的结缔组织疾病，如经典的埃勒斯-丹洛斯综合征 (cEDS)，属于这类人类罕见疾病，偶尔发生在其他物种中。本文报道了一头受影响的牛，其皮肤病变（包括皮肤松弛症）在临床和病理上与人类的 cEDS 相似。深层真皮的显微镜发现与胶原发育不良一致。全基因组测序 (WGS) 确定了 COL5A2 基因中最有可能致病的突变。已知 COL5A2 基因与小鼠和人类的显性遗传 cEDS 形式有关，但到目前为止，尚未发现它会在家畜中引起类似的表型。本文检查的疾病表型显示与母系中已识别的错义变异在两代中共同分离，很可能是由于自发突变事件造成的。牲畜中罕见的非致命疾病（如 cEDS）大多无法诊断，但可能会影响动物福利，从而降低受影响动物的价值。基于 WGS 的精确诊断可以了解罕见疾病，并支持对牛繁殖群体进行有害遗传疾病监测的价值。
长链非编码RNA Meg3介导干细胞分化过程中印迹基因的表达
摘要 印记的 Dlk1-Dio3 结构域包含发育基因 Dlk1 和 Rtl1 ，它们在不同细胞类型的母体染色体上处于沉默状态。在该亲本染色体上，该结构域的印记控制区激活多顺反子，从而产生 lncRNA Meg3 和许多 miRNA（ Mirg ）和 C / D-box snoRNA（ Rian ）。尽管 Meg3 lncRNA 位于核内并与母体染色体相关，但它是否控制顺式基因抑制尚不清楚。我们创建了携带异位 poly(A) 信号的小鼠胚胎干细胞 (mESC)，从而降低了多顺反子上的 RNA 水平，并产生了 Rian − / − mESC。在 ESC 分化后，我们发现 Meg3 lncRNA（而不是 Rian ）是母体染色体上 Dlk1 抑制所必需的。通过 CRISPR 介导的父系 Meg3 启动子去甲基化获得的双等位基因 Meg3 表达导致双等位基因 Dlk1 抑制，并导致 Rtl1 表达丧失。lncRNA 表达还与 Meg3 5′ 侧的 DNA 低甲基化和 CTCF 结合相关。使用 Capture Hi-C，我们发现这会产生拓扑关联域 (TAD) 组织，使 Meg3 靠近母系染色体上的 Dlk1。Meg3 对基因抑制和 TAD 结构的需要可能解释了人类 DLK1-DIO3 基因座处异常的 MEG3 表达如何与印记障碍相关。