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酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼，达沙替尼和尼洛替尼的剂量优化策略用于慢性髓样白血病：从临床试验到
随着酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现，慢性髓样白血病（CML）的治疗前景明显改变。这种创新可以延长患有CML的患者的长期生存。但是，长期暴露于TKI的伴随着各种不良事件（AE）。后者会影响CML患者的生活质量和依从性，并可能导致严重的疾病进展（甚至死亡）。最近，越来越多的CML患者开始采用剂量优化策略。剂量优化可以在整个治疗的各个阶段考虑，其中包括减少剂量和停用TKIS治疗。通常，在维持分子反应的前提下，TKI剂量的减少被认为是减少AE和改善生活质量的重要措施。此外，对于大约一半的最佳反应和更长的TKI治疗持续时间，TKIS治疗的停用是可行且安全的。本综述主要关注伊马替尼，达沙替尼和尼洛替尼在CML临床试验和现实生活环境中的最新研究。我们将新诊断的患者或最佳反应或改善AE的剂量降低为无治疗缓解的前奏（TFR）或无法停用TKIS治疗的患者的维持治疗。此外，我们还专注于停产TKIS疗法和实现TFR的第二次尝试。
T细胞受体和STAT5信号通路的差异抑制作用决定了达沙替尼在慢性慢性髓样白血病
dasatinib是一种具有对SRC激酶LCK活性的多激酶抑制剂，在T细胞受体信号传导中起关键作用。相比之下，最初是作为免疫抑制剂开发的 dasatinib也指出，一部分患者的肿瘤免疫力增强。我们研究了达沙替尼对慢性髓样白血病患者的影响，并将其与服用其他酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和健康对照的患者进行了比较。我们发现，达沙替尼的患者表现出对T细胞受体（TCR）和STAT5信号通路的抑制作用，以及降低T-效应子促炎性细胞因子的表达。此外，达沙替尼诱导了调节性T细胞（TREG）和Tregs的选择性耗竭，特别是在效应CD8 + T细胞克隆膨胀的患者中，他们表现出对Treg TCR细胞内信号的更大和优先抑制。此外，我们表明达沙替尼通过还原IL-2选择性地降低了Treg Stat5磷酸化，这与服用达沙替尼的患者的血浆IL-2水平显着降低有关。最后，与服用达沙替尼的患者相比，其他TKI的患者在TIM3 +细胞中的TCR信号显着增加，这表明dasatinib的慢性SRC激酶抑制作用可能在防止TIM-3-介导的T细胞耗尽并保存抗肿瘤免疫方面发挥作用。这些数据提供了对达沙替尼的选择性免疫调节作用及其在免疫疗法的药理控制的潜在用途。
CP.PHAR.712 恩沙替尼 (Ensacove)
临床政策：Ensartinib (Ensacove) 参考编号：CP.PHAR.712 生效日期：03.01.25 最后审核日期：02.25 业务线：商业、HIM、医疗补助 修订日志 有关重要的监管和法律信息，请参阅本政策末尾的重要提醒。 描述 Ensartinib (Ensacove™) 是一种激酶抑制剂。 FDA 批准适应症 Ensacove 适用于治疗之前未接受过 ALK 抑制剂治疗的间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 成年患者。 政策/标准 提供者必须提交文件（例如办公室图表说明、实验室结果或其他临床信息）证明该成员已满足所有批准标准。 Centene Corporation ® 附属健康计划的政策是，当满足以下标准时，Ensacove 在医学上是必要的：I. 初步批准标准
实时感知髓母细胞瘤细胞中的 MAPK 信号，揭示细胞逃逸机制，抵消达沙替尼在侵袭过程中对 ERK 激活的阻断
异常激活的激酶信号通路驱动髓母细胞瘤 (MB) 的侵袭和播散。大多数促肿瘤激酶信号通路都参与丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 细胞外调节激酶 (ERK1/2) 通路。MB 细胞侵袭过程中 ERK1/2 的激活状态尚不清楚，其在侵袭控制中的作用尚不清楚。我们为 MB 细胞中的 MAPK ERK1/2 通路建立了一种合成激酶活化重定位传感器 (SKARS)，用于实时测量药物反应。我们使用 3D 侵袭试验和器官型小脑切片培养来测试生理相关组织环境中的药物效果。我们发现肝细胞生长因子 (HGF)、表皮生长因子 (EGF) 或碱性成纤维细胞生长因子 (bFGF) 导致 MB 细胞中核 ERK1/2 快速激活，这种激活持续数小时。与 BCR/ABL 激酶抑制剂达沙替尼同时治疗可完全抑制由 HGF 和 EGF 诱导的核 ERK1/2 活性，但不能抑制由 bFGF 诱导的核 ERK1/2 活性。核 ERK1/2 活性增加与侵袭速度呈正相关。达沙替尼阻断了大多数细胞中的 ERK 相关侵袭，但我们也观察到 ERK1/2 活性低的快速侵袭细胞。这些 ERK1/2 低、快速移动的细胞呈现圆形形态，而 ERK 高、快速移动的细胞呈现间充质形态。达沙替尼有效阻断了 EGF 诱导的增殖，但仅适度抑制组织侵袭，这表明一部分细胞可能通过非间充质运动逃避达沙替尼的侵袭抑制。因此，生长因子诱导的 ERK1/2 核活化与 MB 细胞中的间充质运动和增殖有关，并且可以通过 BCR/ABL 激酶抑制剂达沙替尼阻断。
达沙替尼诱发的男性乳房发育症：病例报告
男性乳房发育症是一种罕见的达沙替尼副作用，即男性乳房组织异常增大。该药物用于治疗慢性粒细胞白血病 (CML)。我们介绍了一例达沙替尼诱发的男性乳房发育症病例，患者为 52 岁的 CML 男性，在接受达沙替尼治疗约四个月后，双侧乳房增大且疼痛。患者的激素水平在正常范围内，包括睾酮、雌二醇、催乳素和促卵泡激素水平。虽然确切的病理生理学尚不清楚，但据推测，达沙替尼对各种激酶（包括 src 家族激酶和受体激酶）的抑制可能导致男性乳房发育症的发生。达沙替尼诱发的男性乳房发育症的报道发病率很低，症状的发作时间可能有很大差异。达沙替尼引起的男性乳房发育症的治疗策略尚不明确，但可选方案包括雄激素支持、他莫昔芬或改用其他酪氨酸激酶抑制剂。本病例报告强调了监测接受达沙替尼治疗的患者是否出现男性乳房发育症和其他激素异常的重要性。临床医生应教育患者了解这种潜在不良反应的可能性，强调需要报告任何表明睾酮水平低下综合征的症状。有必要进行进一步研究，以更好地了解达沙替尼引起的男性乳房发育症的潜在机制、风险因素和最佳治疗策略。
ENSACOVETM（恩沙替尼）胶囊，口服
根据动物研究结果及其作用机制，ENSACOVE 给孕妇服用时可能会对胎儿造成伤害。在胚胎-胎儿发育研究中，在器官形成期给怀孕大鼠口服恩沙替尼会导致不良发育结果，包括胚胎-胎儿死亡、生长改变和结构异常。母体暴露量大致相当于人类以推荐剂量 225 mg/天（基于曲线下面积 (AUC)）的暴露量时，观察到胚胎-胎儿不良发现。告知孕妇和有生育能力的女性胎儿可能存在风险。建议有生育能力的女性在使用 ENSACOVE 治疗期间以及最后一次给药后 1 周内采取有效的避孕措施。建议有生育能力的女性伴侣的男性在使用 ENSACOVE 治疗期间以及最后一次给药后 1 周内采取有效的避孕措施[见特定人群中的使用（8.1、8.3）和临床药理学（12.1）]。
结合达沙替尼和槲皮素的鼻溶疗法通过促进促抗代谢介体的释放
。cc-by-nc 4.0国际许可（未获得同行评审证明），他授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。这是该版本的版权持有人，该版本发布于2024年6月12日。 https://doi.org/10.1101/2024.01.08.574644 doi：Biorxiv Preprint
在转移性结直肠癌患者 (pts) 中首次对 M9140 进行人体试验，M9140 是一种抗 CEACAM5 抗体药物偶联物 (ADC)，含有依沙替康有效载荷
背景：CEACAM5 是一种细胞表面蛋白，在成人健康组织中表达有限，但在各种腺癌中表达较高，尤其是在 CRC 中（。90% 的患者）。M9140 是第一个具有拓扑异构酶 1 抑制剂 (Top1i) 有效载荷 (exatecan) 的抗 CEACAM5 ADC。将 M9140 抗体骨架连接到有效载荷的 ß-葡萄糖醛酸连接子在循环中高度稳定（药物与抗体的比率 = 8）。在临床前模型中，M9140 已表现出强大的效力、抗肿瘤活性和旁观者效应。方法：本 1 期试验 (NCT05464030) 研究了 M9140 作为单一疗法 (Q3W [21 天周期的第 1 天]；IV) 对接受过 $2 线治疗的 CRC 成人 (ECOG PS # 1) 的安全性、耐受性、药代动力学 (PK) 和初步临床活性。第 1A 部分的主要目标是确定最大耐受剂量 (MTD) 和/或推荐扩展剂量 (RDE)。结果：在数据截止时（2024 年 1 月 19 日），来自美国、欧盟和日本的 40 名患者接受了 7 个剂量水平 (DL) 的治疗：0.6 mg/kg、1.2 mg/kg（各 n=3）、2.4 mg/kg（n=7）、2.6 mg/kg（n=4）、2.8 mg/kg（n=12）、3.0 mg/kg（n=4）和 3.2 mg/kg（n=7，包括 3 名接受主要 G-CSF 预防治疗的患者）。大多数患者接受过大量预先治疗（80% 接受过 3 线治疗；100% 接受过伊立替康治疗）。总体而言，6 名患者出现剂量限制性毒性 (DLT)；大多数是 DL 3.0 和 3.2 mg/kg 的血液学不良事件； 1 名患者（剂量为 2.8 mg/kg）出现 5 级脓毒症。报告最多的 3 级治疗 - 紧急不良事件 (TEAE) 为 16 名 (40.0%) 患者出现中性粒细胞减少症，11 名 (27.5%) 患者出现血小板减少症和贫血，10 名 (25.0%) 患者出现白细胞减少。未报告眼部毒性/间质性肺病 (ILD) 事件。根据 RECIST v1.1，最佳客观反应为 4 名 (10.0%) 患者（3 名已确认）出现部分反应 (PR)（所有剂量为 DLs 2.4 mg/kg）； 17 名 (42.5%) 患者病情稳定 (SD)，其中 6 名 (15.0%) 患者病情持续约 100 天，6 名 (15.0%) 患者病情进展 (PD)。总共 13 名 (32.5%) 患者的最佳总体反应无法评估，其中 6 名 (15.0%) 患者尚未接受治疗期间的肿瘤评估。初步中位无进展生存期 (PFS) 为 6.7 个月 (95% CI: 4.6, 8.4)。截至数据截止，15 名 (37.5%) 患者正在继续治疗。结论：M9140 在接受过大量治疗的晚期 CRC 患者中表现出令人鼓舞的活性，具有可控和可预测的安全性。与已获批准的含有 Top1i 有效载荷的 ADC 相反，未观察到 ILD 或眼部毒性。根据安全性、耐受性、初步临床活性、PK 和 PK/药效学建模数据，2.8 mg/kg 被宣布为 MTD，2.4 mg/kg 和 2.8 mg/kg 被选为 RDE，并已进入随机扩展研究。本研究的剂量扩展部分继续对 mCRC 中的 M9140 进行评估。临床试验信息：NCT05464030。研究赞助商：EMD Serono（CrossRef 资助者 ID：10.13039/100004755）。
SH-SY5Y神经母细胞在受限空间上的增殖 体内哺乳动物干细胞中的G1/s转变自主受细胞尺寸的自主调节 结合达沙替尼和槲皮素的鼻溶疗法通过促进促抗代谢介体的释放来恢复人骨关节炎软骨细胞的软骨表型
确保空间有限的系统中的适当细胞生长，例如微流体技术，对于一致的培养比较和结果至关重要。在本报告中，我们主要介绍SH-SY5Y细胞在具有不同表面积的圆形聚碳酸酯圆形杂种上的增殖。，我们选择了SH-SY5Y细胞，因为它们在神经模型生成疾病的研究中的广泛应用。我们的研究表明，该菜的表面积与细胞生长速率之间存在明确的联系。显然是，直径为10 mm或更多的腔室的细胞生长与标准碟培养物的匹配。观察结果表明，随着腔室直径降低，SH-SY5Y细胞的生长也明显降低，即使具有相同的初始播种密度。此外，我们比较了对HelagFP细胞的影响，后者表现出与SH-SY5Y细胞相似的行为，而16HBE14σ细胞在各种直径下显示出有效的增殖。此外，我们检查了直径为12 mm的密封室中SH-Sy5Y细胞的发展，以观察其在有限的气体交换条件下的生长。使用实时微观范围持续监测细胞的效力以捕获动力学。结果表明，OBSES细胞生长与标准培养皿的生长相当。
研究论文探讨了达沙替尼，槲皮素和Fisetin对DNA甲基化时钟的影响：一项关于鼻溶液干预措施的纵向研究
senolotics是针对细胞衰老的小分子，已成为增强健康跨度的潜在疗法。但是，它们对表观遗传时代的影响仍然没有被研究。这项研究旨在评估达沙替尼和槲皮素（DQ）鼻溶剂对DNA甲基化（DNAM），表观遗传年龄和免疫细胞亚群的影响。在I期试点研究中，有19名参与者接受了DQ 6个月的DQ，而DNAM在基线，3个月和6个月时进行了测量。在3和6个月的第一代表观遗传钟和有丝分裂时钟中观察到表观遗传年龄的加速度显着增加，并且端粒长度显着下降。但是，在第二代和第三代时钟中没有观察到显着差异。基于这些发现，随后的研究评估了DQ与Fisetin（DQF）的组合，Fisetin（DQF）是一种众所周知的抗氧化剂和抗衰测的鼻溶性分子。一年后，有19名参与者（包括最初研究中的10名参与者）接受了DQF 6个月的DQF，DNAN在基线和6个月时进行了评估。值得注意的是，在治疗中添加fisetin会导致表观遗传年龄加速的不显着增加，这表明菲塞丁对DQ对表观遗传衰老的影响有潜在的减轻作用。此外，我们的分析在DQ和DQF治疗组之间揭示了免疫细胞比例的显着差异，为在表观遗传钟的演化中观察到的不同模式提供了生物学基础。这些发现需要进一步的研究，以验证和全面了解这些综合干预措施的含义。