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World File Search System溶酶
CD20/TNFR1双靶向抗体增强B细胞淋巴瘤中溶酶体破裂介导的细胞死亡
外周血单核细胞 (PBMC) 是从自愿参与本研究的健康捐赠者身上纯化的，这些捐赠者已获得研究内容的知情同意。所有这些过程均按照延世大学机构审查委员会批准的 IRP 程序 (#4-2016-0600) 进行。将血液与 PBS 以 1:1 的比例混合，并堆积在预先放入 ficoll (HISTOPAQUE-1077, Sigma, 10771) 的试管中。在 25°C 下以 400×g 离心 30 分钟，分离白细胞和红细胞，收集并转移到新试管中。用 PBS 冲洗细胞两次，并在室温下以 300×g 离心 10 分钟。重复此过程两次以完全去除血小板。然后，将 PBMC 重新悬浮在 RPMI 中
纤溶酶原激活剂1和肝病中的肿瘤发生
纤溶酶原途径通过纤维蛋白溶解调节ECM结构的稳态。纤溶酶原通过纤溶酶原激活剂（PAS）转化为纤溶酶：在各种组织中组织型PA（TPA）和尿激酶型PA（UPA），导致蛋白水解。纤溶酶原激活剂抑制剂1（PAI-1）是纤溶酶原途径的主要调节剂，参与调节TPA/ UPA活性（图1A）。pai-1是丝氨酸蛋白酶抑制剂基因家族的成员，主要由内皮产生，并在各种细胞类型上表达，例如脂肪细胞，巨噬细胞，心肌细胞和成纤维细胞。pai-1基因表达受许多转录因子和细胞类型的影响，并受细胞因子和生长因子的密切调节，包括转化生长因子-β（TGF-β），白介素1β（IL-1β），表皮生长因子（EGF）和胰岛素。具体而言，受伤的细胞会响应各种损害
进一步了解尿激酶型纤溶酶原激活剂过度表达在膀胱尿路上皮癌进展、临床结果和治疗中的作用
1 奥地利维也纳医科大学维也纳综合医院综合癌症中心泌尿科；2 瑞士苏黎世苏黎世大学医院泌尿科；3 德国汉堡汉堡-埃彭多夫大学医学中心泌尿科；4 法国图尔图尔大学医院泌尿科；5 瑞士卢塞恩卢塞恩州医院泌尿科；6 沙特阿拉伯达曼法赫德国王专科医院泌尿科；7 伊朗大不里士医科大学循证医学研究中心；8 意大利都灵都灵大学莫利内特医院泌尿科；9 日本冈山大学医学、牙科和药学研究生院泌尿科；10 俄罗斯莫斯科谢切诺夫大学泌尿外科和生殖健康研究所；11 日本东京慈惠大学医学院泌尿科； 12 伊朗德黑兰 Shahid Beheshti 医科大学男性健康与生殖健康研究中心；13 约旦安曼约旦大学医院特殊外科系泌尿外科分部；14 加拿大蒙特利尔蒙特利尔大学健康中心泌尿外科分部癌症预后与健康结果科；15 美国纽约州纽约威尔康奈尔医学院泌尿外科系；16 美国德克萨斯州达拉斯德克萨斯大学西南分校泌尿外科系；17 捷克共和国布拉格查理大学第二医学院泌尿外科系；18 奥地利维也纳卡尔兰德斯坦纳泌尿外科和男科学研究所；19 荷兰阿纳姆欧洲泌尿外科研究基金会协会
靶向纤溶酶原激活剂抑制剂1 ...
靶向白血病干细胞（LSC）的武策策略在治疗慢性髓样白血病（CML）方面具有潜在的优势。在这里我们表明，纤溶酶原作用抑制剂1（PAI-1）的选择性阻断增强了CML-LSC对Tyro-Sine激酶抑制剂（TKI）的敏感性，从而促进了CML-LSC的消除，并导致疾病缓解。我们首次证明了TGF-β-PAI-1轴在骨髓（BM）中选择性增强，从而在CML-LSC中增强，从而保护CML-LSC免受TKI处理。此外，在CML小鼠模型中，TKI iMatib和PAI-1抑制剂的联合给药可显着增强BM中CML细胞的根除，并延长了CML小鼠的存活。伊马替尼和PAI-1抑制剂的联合疗法阻止了串行移植的受体中CML样疾病的复发，这表明消除了CML-LSC。有趣的是，PAI-1抑制剂治疗增加了CML-LSC的膜型金属蛋白酶-1（MT1-MMP） - 抑制运动性，以及PAI-1抑制剂的抗CML效应通过中和MT1-MMP的中和抗体来消除MT1-MMP，使MT1-MMP的中和抗体均通过MTNINDINISSINCTIONS INDENSISSINCANTINCTIONS MTSINDISSINCTIONSMP。我们的发现为CML患者提供了一种基于PAI-1活性的封锁的新型治疗策略的证据和理由。
重新利用阳离子的两亲药和衍生物，以使溶酶体细胞死亡参与癌症治疗
成功治疗癌症的一个主要混杂问题是抗治疗剂和方案的肿瘤细胞群体存在。虽然巨大的努力一直在理解对每种传统和有针对性治疗的耐药性的生化机制，但对问题的更广泛的方法可能从认识到现有的抗癌剂几乎通过细胞凋亡几乎完全引起其细胞毒性作用的认识而出现。考虑到癌细胞颠覆凋亡死亡的众多机制，一种有吸引力的替代方法将利用编程的坏死机制来促成诱导细胞凋亡剂的侧键治疗性。溶酶体细胞死亡（LCD）是一种编程的坏死细胞死亡机制，在溶酶体的极限膜的妥协中参与，这一过程称为溶酶体膜通透性（LMP）。在LMP上将溶酶体成分释放到细胞质中，触发生化级联反应，导致质膜破裂和坏死细胞死亡。有趣的是，细胞转化的过程似乎使肿瘤细胞的溶酶体膜比非转化细胞更脆弱，从而为药物发育提供了潜在的治疗窗口。在这里，我们概述了LMP和LCD的概念，并讨论了代理参与这些过程的策略。重要的是，现有的阳离子两亲性药物的潜力存在，例如抗抑郁药，抗生素，抗心律失常和利尿剂，以重新使用，以使LCD参与治疗耐药性肿瘤细胞种群。
功能性纤溶酶原激活剂抑制剂1在...
latelet具有循环纤溶酶原作用抑制剂1（PAI-1）的主要储层，但据报道，这种抑制剂池的功能活性较低，导致就其对血栓稳定性的贡献引起了争论。在这里，我们分析了激活血小板分泌的PAI-1的命运，并检查其在保持血栓完整性中的作用。血小板的激活导致PAI-1转移到内属的外部小叶上，最大程度地暴露于强烈的双重激动剂刺激中。pai-1可以在磷脂酰丝氨酸expos的“ cap”及其co因子，玻璃纤维蛋白和纤维蛋白原的“帽”共定位。将Tirofiban或Gly-Pro-Arg-Pro纳入PAI-1的暴露显着减弱，表明整联蛋白αIIIBB 3和纤维蛋白在将PAI-1递送至活化膜中至关重要。刺激后血小板分离为溶剂和细胞成分，揭示了两种级分的PAI-1抗原和活性，约有40％的总血小板衍生的PAI-1与细胞分数有关。使用多种纤维溶解模型，我们发现血小板对组织纤溶酶原激活剂（TPA）介导的凝块溶解产生强大的稳定作用。血小板裂解物以及可溶性和细胞级分，以PAI-1依赖性方式稳定血栓对过早降解。我们的数据首次显示了PAI-1的功能池固定在刺激血小板的膜上并调节局部纤维蛋白溶解。我们揭示了整联蛋白αIIIBB 3和纤维蛋白在从血小板α-粒状到活化膜中递送中的关键作用。这些数据表明，靶向血小板 - 固定的PAI-1可能代表了新型纤维蛋白水解剂的可行靶标。
溶酶体药物封存是癌细胞化疗耐药机制之一及其抑制的可能性
摘要：对化疗药物和靶向药物的耐药性是成功治疗癌症的主要问题之一。已发现各种机制导致耐药性。其中一种机制是溶酶体介导的耐药性。溶酶体已被证明可以捕获某些疏水性弱碱性化疗药物以及一些酪氨酸激酶抑制剂，从而将其隔离在细胞内靶位之外。在大多数情况下，溶酶体隔离之后，其内容物会通过胞吐作用从细胞中释放出来。抗癌药物在溶酶体中的积累主要是由离子捕获引起的，但也有描述某些药物主动转运到溶酶体的情况。溶酶体低 pH 值是离子捕获所必需的，这是通过 V-ATPase 的活性实现的。在实验条件下，溶酶体趋化剂和 V-ATPase 抑制剂可以成功抑制这种隔离。临床试验仅对溶酶体药物氯喹进行了试验，结果不太成功。本综述的目的是概述溶酶体隔离和酸化酶的表达（癌细胞化学抗性的尚不为人所知的机制）以及如何克服这种形式的抗性的可能性。
HER2-LAMP 疫苗可有效转运至溶酶体内区室，并产生增强的多功能 T 细胞反应，从而诱导肿瘤完全消退
摘要背景免疫检查点阻断抗体的出现证明有效调动 T 细胞反应可导致转移性癌症的肿瘤消退，尽管这些反应是异质性的并且仅限于某些组织类型的癌症。为了增强这些反应，人们重新重视开发有效的癌症特异性疫苗，以刺激和引导 T 细胞免疫到重要的肿瘤靶点，例如在约 20% 的乳腺癌 (BC) 中表达的致癌基因人表皮生长因子受体 2 (HER2)。方法在我们的研究中，我们探索了通过使用溶酶体相关膜蛋白 1 (LAMP) 结构域来使用替代抗原运输来增强疫苗对 HER2 和其他模型抗原的功效，无论是在体外还是在体内研究中。结果我们发现在质粒疫苗中加入这个结构域可以有效地将抗原运输到内溶酶体区室，从而增强主要组织相容性复合体 (MHC) I 类和 II 类呈递。此外，这还增强了抗原特异性 CD4+ 和 CD8+ T 细胞的扩增/活化，并导致抗原特异性多功能 CD8+ T 细胞水平升高。值得注意的是，在转移性 HER2+ BC 的内源性模型中，接种 HER2-LAMP 疫苗的已建立肿瘤小鼠中约 30% 的肿瘤消退，而接种 HER2-WT 疫苗的小鼠中这一比例为 0%。这种治疗益处与活化 CD4+ 和 CD8+ T 细胞的肿瘤浸润增强有关。结论这些数据证明了使用基于 LAMP 的溶酶体运输作为增强多功能抗原特异性 T 细胞产生的手段的潜力，从而改善使用癌症抗原疫苗的抗肿瘤治疗反应。
纤溶酶原激活剂抑制剂-1 的药物靶向作用可抑制小鼠代谢综合征模型中的代谢功能障碍和动脉粥样硬化
方法和结果：LDL 受体缺陷 (ldlr −/−) 小鼠被喂食富含胆固醇、脂肪和蔗糖的西方饮食，以诱发肥胖、代谢功能障碍和动脉粥样硬化。与正常饮食对照组相比，西方饮食可显著上调 PAI-1 表达。在西方饮食中添加药物 PAI-1 抑制剂 (PAI-039 或 MDI-2268) 可显著抑制肥胖和动脉粥样硬化形成，效果长达 24 周，且不会减少食物消耗。药物 PAI-1 抑制可显著减少动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞积聚和细胞衰老。重组 PAI-1 可刺激平滑肌细胞衰老，而 LRP1 (LDL 受体相关蛋白 1) 结合缺陷的 PAI-1 突变体则不会产生这种效果。 PAI-1 的促衰老作用可被 PAI-039 和特异性抗 LRP1 抗体 R2629 阻断。PAI-039 可显著降低内脏脂肪组织炎症、高血糖和肝脏甘油三酯含量，而不会改变血浆脂质谱。