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联邦登记册/卷。 90，第10号/1月16日，星期四，...
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大脑行为和免疫力
西方饮食（WD）在生命早期发育时期的消费与记忆功能受损有关，特别是对于海马（HPC）依赖性过程。我们开发了一种与长期HPC功能障碍相关的早期生命WD啮齿动物模型，以研究介导这些作用的神经生物学机制。大鼠在少年和青少年阶段（产后26 - 56天）接受了自助餐风格的WD（随意进入各种高脂/高糖食品； CAF）或标准的健康食物（CTL）。行为和代谢评估是从成年开始的健康饮食干预期之前和之后进行的。结果显示，尽管有健康的饮食干预，但CAF大鼠中依赖于HPC的上下文记忆障碍。鉴于HPC乙酰胆碱（ACH）信号失调与人类和动物模型中的记忆障碍有关，我们检查了CAF和CTL大鼠背侧HPC（HPCD）中ACH张力的蛋白质标志物。结果表明，CAF与CTL大鼠的HPCD中囊泡ACH转运蛋白的蛋白质水平明显降低，表明慢性降低了ACH张力。使用基于强度的ACH感应荧光报告基因（IACHSNFR）在体内纤维光度法中靶向HPCD，我们接下来透露，在对象上下文新颖性识别过程中ACH释放在高度预测的记忆力中，并且在CAF VS. CTL大鼠中被干扰。神经药物的结果表明，在训练中，HPCD中的α7烟碱ACH受体激动剂输注CAF大鼠的记忆缺陷。总的来说，这些发现揭示了将早期生命摄入量与HPC ACH信号的长期失调联系起来的功能连接，从而确定了与WD相关的记忆障碍的基本机制。
新型转基因斑马鱼系用于研究 CHRNA3‐...
摘要 乙酰胆碱 (ACh) 是周围神经系统 (PNS) 和中枢神经系统 (CNS) 的重要神经递质，它通过烟碱型乙酰胆碱受体 (nAChR) 和毒蕈碱型乙酰胆碱受体 (mAChR) 发出信号。在这里，我们探讨了三个 nAChR 亚基 chrna3 、 chrnb4 和 chrna5 的表达模式，它们位于进化保守的簇中。在多种脊椎动物中，这种紧密的基因组定位可能表明共同功能和/或共同表达。通过新型转基因斑马鱼系，我们观察到 PNS 和 CNS 内广泛表达。在 PNS 中，我们观察到 chrna3 tdTomato 、chrnb4 eGFP 和 chrna5 tdTomato 在肠道神经系统中的表达； chrna5 tdTomato 和 chrnb4 eGFP 位于侧线的感觉神经节中；而 chrnb4 eGFP 位于耳朵中。在中枢神经系统中，chrnb4 eGFP 和 chrna5 tdTomato 的表达出现在视网膜中，这三种基因均在大脑的不同区域表达，其中一部分 chrna3 tdTomato 和 chrnb4 eGFP 细胞被发现是投射到侧线的抑制性传出神经元。在脊髓内，我们在运动网络内识别出表达 chrna3 tdTomato、chrnb4 eGFP 和 chrna5 tdTomato 的不同神经元群，包括表达 dmrt3a 的中间神经元和表达 mnx1 的运动神经元。值得注意的是，每个半节段的三到四个初级运动神经元均被 chrna3 tdTomato 和 chrnb4 eGFP 标记。有趣的是，我们在每个半节段中发现了一个 sl 型次级运动神经元，该神经元强烈表达 chrna5 tdTomato 并同时表达 chrnb4 eGFP。这些转基因系为 nAChRs 在运动网络中的潜在作用提供了见解，并为探索它们在整个神经系统一系列组织中尼古丁暴露和成瘾的作用开辟了途径。
雷帕霉素抑制大鼠海马的Ca3区域中的mTOR/p70s6k激活，并损害长期记忆
本研究旨在确定CA3锥体神经元中的MTOR途径及其下游效应子P70S6K是否在胆碱能输入的调节下，以触发长期记忆的形成，类似于我们在CA1 Hippocampus中所证明的。我们使用成年Wistar大鼠的降低抑制作用测试进行了体内行为实验，以评估不同条件下的记忆形成。我们研究了雷帕霉素（雷帕霉素，雷帕霉素，一种MTORC1形成的抑制剂，Scopolamine，一种毒蕈碱受体拮抗剂或麦卡米胺，一种烟碱受体拮抗剂，对短期和长期记忆形成以及MTOR途径的功能。收购是在I.C.V. 30分钟后进行的。注射雷帕霉素。采集后进行1H，4H或24H进行召回测试。我们发现（1）CA3锥体神经元中的MTOR和P70S6K激活参与了长期记忆形成。 （2）雷帕霉素在4H时显着抑制MTOR和P70S6K激活，并在获取后长期记忆障碍； （3）Scopolamine损害了短期但不长期记忆，MTOR/p70s6k在1H激活时会提前增加，然后更长的时间稳定； （4）甲基胺和scopolamine共同给药在1H和4H时损害了短期记忆，并减少了Scopolamine诱导的MTOR/P70S6K激活时1H和4H激活的增加； （5）甲基胺和东pol碱治疗不会损害长期记忆的形成； （6）出乎意料的是，雷帕霉素增加了小胶质细胞中的MTORC2激活。我们的结果表明，在CA3锥体神经元中，mTOR/ p70s6k途径在胆碱能系统的调节下，并且参与了长期记忆编码，并且与海马 div> div>的CA3区域一致
程序
主动成分：opicapon。否则。组件：活性成分：Opicapon。否则。成分：乳糖一水合物，羧甲基stigal钠（A型）（ph.eur。），预溶的玉米淀粉，硬脂酸镁（ph.eur。），明胶，含烟碱铝盐（E 132），红细胞动物（E 127），二氧化钛（E 171），虫虫，丙烯乙二醇，氨溶液，氨溶液，Simeticon。申请区域：ERW的左旋多巴/ DOPA脱羧酶抑制剂（DDCI）的其他疗法。帕金森的发动机患者。“剂量末期”波动，其中在这些组合下无法实现稳定。应用：OPICAPON（50mg）每天每天一次作为L-DOPA额外的疗法，至少在一个小时内服用L-DOPA。禁忌症：对d的超敏反应。活性成分或反对一个。部分。phäochromocytoma，paragangliom或其他Catecholamine-Sanctuary新的编队。alignep。综合征和/或attraumat。隆突溶解在解剖学中。与MAO-A或MAO-B抑制剂同时应用（例如B.苯唱，tranyylcypromin，moclobemide），除帕金森氏症外。副作用：非常常见：运动障碍。经常：异常梦想，幻觉，选择。幻觉，失眠，头晕，头痛，脾气暴躁。低血压，便秘，口干在血液中增加。警告：保留无法访问的儿童的药品。偶尔：食欲减少，高甘油三酸酯血症，恐惧，抑郁，阿库斯特。hallucination, nightmare, sleep disorder, dysgeusie, hyperkinesia, syncope, dry eye, ear cones, palpitations, hypertension, hypotension, dyspnea, abdomen, abdominal pain, pain in the upper abdomen, dyspepsy, muscle twitching, musculoskeletal stiffness, myalgia, pain in an extremity, Chromuria, nykturia,体重减轻。更多信息请参阅专家信息。处方。截至2022年3月。制药企业家：Bial -Portela＆Cª，S.A.，Av。Da Siderurgia Nacional，4745-457 S. Mamede do Coronado，葡萄牙。奥地利代表性：Bial Deutschland GmbH，Kurhessstraße13，64546Mörfelden-Walldorf。
多巴胺神经元的抑制性脑干输入编码尼古丁厌恶
数十年的研究将多巴胺神经元视为大脑的奖励中心，虐待药物“劫持”会导致成瘾。的确，尼古丁在腹侧偏段区域多巴胺神经元上作用于烟碱乙酰胆碱受体，以增加多巴胺的释放，从而增加奖励和愉悦感。然而，最近的研究表明，多巴胺神经元的一部分信号厌恶，这与普遍认为多巴胺神经元仅介导奖励的普遍看法相反。在高剂量下，尼古丁是厌恶的，并且了解这种剂量依赖性转换如何导致治疗尼古丁成瘾的新见解。为了剖析介导尼古丁厌恶作用的神经回路，我对VTA多巴胺神经元，其输入的详细解剖学，电生理和行为研究进行了详细的解剖学，电生理和行为研究。使用体内钙成像，我证明了高剂量的尼古丁通过在规范奖励信号的侧侧侧侧途径中抑制DA释放来编码厌恶，并通过增加厌恶信号的中间途径中的DA释放来编码厌恶。i将脑干的后dodorsal temgentum（LDT）引入了VTA，该抑制作用在刺激时驱动厌恶行为并被厌食剂量激活的尼古丁剂量激活。重要的是，与完整的LDT的动物相比，当胃核中的染色较差时，我观察到了伏托核的钝性染色，这是对厌恶性尼古丁的响应。一起，这项工作提供了对电路机制的新颖见解，即高剂量的尼古丁如何通过增加厌恶信号传导和减少奖励信号传导来引起厌恶，并且在尼古丁反应的背景下，脑干的抑制性输入可能是中元途径的重要调节剂。
发现和开发被忽视疾病的药物
世界卫生组织（WHO）已列出了二十种热带疾病为被忽视的热带疾病（NTDS）。这些热带疾病被称为“被忽视”，原因有三个主要原因：1）这些疾病在全球范围内广泛存在（被忽视？）社会部分； 2）尽管NTD每年引起的死亡率，发病率，残疾和健康差异的总数远远超过所谓的精英疾病，例如癌症，糖尿病，糖尿病，人体免疫病毒/获得性易于治疗综合征（HIV/AIDS），但不接受NTD的疾病，或者接受了NTD的治疗方法，但人为免疫智能率综合征（HIV/AIDS），或医疗保健专业人员或非政府组织（NGO）； 3）由于不足的资金（可忽略不计），该领域的药物开发研究范围很小，并且由于不明显的是，药物巨头对按时开发有效的NTD药物不感兴趣。开发新的和新颖的药物来抗击这些热带疾病，以延长受NTD影响的社会经济剥夺者的寿命和生活方式，这是极大挑战的（图1）。本研究主题的主要目标是阐明三个主要NTD的全球情况（疾病的当前状态，治疗选择和最近的药物开发工作），即。chagas病（美国锥虫病），人类非洲锥虫病（HAT）和利什曼病。该研究主题包含三个评论和七篇研究文章。大自然可以是利什曼尼剂化合物的绝佳来源。）。一份深入的综述总结了各种原油提取物和针对前抗物剂和amastigote（细胞内和轴突）形式的孤立化合物的利什曼尼尔活性（Gervazoni等人。不同类别的化合物（例如生物碱，萜类化合物，烟碱，香豆素，奎因酮及其各自的生物合成途径）的利什甘脉活性在2000年至2020年之间发表。在本综述中也讨论了各种天然化合物的作用机理（如果已知）。
o r i g i n a l r e s a r c h有效的抗脱脂瘤通过脑靶向的RVG15修饰的脂质体加载紫杉醇 - 胆固醇>
背景：神经胶质瘤是最常见的原发性恶性脑肿瘤，具有可怕的总体生存和高死亡率。临床治疗中最困难的挑战之一是，大多数药物几乎不会穿过血脑屏障（BBB）并在肿瘤部位实现有效的积累。因此，为了避免这一障碍，开发有效穿越BBB药物递送纳米壳的临床重要性非常重要。狂犬病病毒糖蛋白（RVG）是一种衍生肽，可以特异性结合与烟碱乙酰胆碱受体（NACHR）在BBB和胶质瘤细胞上广泛表达，以使狂犬病病毒入侵大脑。受到这一点的启发，RVG已被证明可以增强整个BBB的药物，促进渗透性，并进一步增强药物肿瘤的选择性和穿透性。方法：在这里，我们使用了从众所周知的RVG29进行重新分组的RVG15，以开发针对脑靶向的脂质体（RVG15-LIPO），以增强BBB的透气性和paclitaxel（PTX）的肿瘤特异性递送。制备紫杉醇 - 胆固醇复合物（PTX-CHO），然后积极地加载到脂质体中以获得高夹层效率（EE）和良好的稳定性。同时，对物理化学特性，体外和体内递送效率和治疗效应进行了彻底研究。结果：PTX-CHO-RVG15-LIPO的粒径和ZETA电位分别为128.15±1.63 nm和-15.55±0.78 mV。与游离PTX相比，PTX-CHO-RVG15-LIPO在HBMEC和C6细胞中表现出极好的靶向效率和安全性，并且在BBB的体外模型中的运输效率更好。此外，PTX-CHO-RVG15-LIPO可以明显改善PTX在大脑中的积累，然后根据基于体内成像分析的C6 Luc Orthotopic Glioma中的化学治疗药物渗透。体内抗肿瘤结果表明，PTX-CHO-RVG15-LIPO显着抑制了神经胶质瘤的生长和Metabasis，因此提高了具有不利影响的肿瘤小鼠的存活率。结论：我们的研究表明，由于BBB渗透和肿瘤靶向能力，RVG15是一种有前途的脑靶向特定配体。基于体外和体内出色的治疗效果，PTX-CHO-RVG15-LIPO被证明是PTX治疗临床上神经胶质瘤的潜在输送系统。关键字：神经胶质瘤，血液 - 脑屏障，RVG15，脂质体，紫杉醇
吸烟对全基因组 DNA 甲基化的影响......
背景：通过表观基因组关联研究 (EWAS) 确定的吸烟相关 DNA 甲基化水平通常归因于吸烟反应机制，但共同的遗传易感性对吸烟和 DNA 甲基化水平的影响通常没有被考虑到。方法：我们利用一种强大的家庭内设计，即不一致的同卵双胞胎设计，来研究血细胞 DNA 甲基化对吸烟的反应性以及戒烟后甲基化模式的可逆性。Illumina HumanMethylation450 BeadChip 数据可用于 769 对同卵双胞胎（平均年龄 = 36 岁，范围 = 18-78 岁，70% 为女性），包括目前或以前吸烟情况不一致或一致的双胞胎。结果：在目前吸烟情况不一致的双胞胎中，在目前吸烟的双胞胎和从不吸烟的基因同卵双胞胎之间发现了 13 个差异甲基化 CpG。排名靠前的位点包括 CACNA1D 和 GNG12 中的多个 CpG，它们分别编码钙电压门控通道和 G 蛋白的亚基。这些蛋白质与烟碱乙酰胆碱受体相互作用，表明这些 CpG 上的甲基化水平可能对尼古丁暴露有反应。所有 13 个 CpG 均曾与无关个体的吸烟有关，而以前吸烟情况不一致的同卵双胞胎的数据表明，戒烟后甲基化模式在很大程度上是可逆的。我们进一步表明，对于目前都是吸烟者但吸烟数量不同的同卵双胞胎，其吸烟水平暴露的差异反映在他们的 DNA 甲基化谱中。结论：总之，通过分析同卵双胞胎的数据，我们有力地证明了人类血细胞中的 DNA 甲基化水平对吸烟有反应。资金：我们感谢美国国家药物滥用研究所 DA049867 拨款、荷兰科学研究组织 (NWO)：生物银行和生物分子研究基础设施 (BBMRI-NL, NWO 184.033.111) 和 BBRMI-NL 资助的 BIOS 联盟 (NWO 184.021.007)、NWO 大型基础设施 X-Omics (184.034.019)、行为遗传和遗传流行病学研究的基因型/表型数据库 (ZonMw Middelgroot 911-09-032)；荷兰双胞胎登记库：研究基因组和环境之间的相互作用 (NWO-Groot 480-15-001/674)；美国苏福尔斯 Avera 研究所和美国国立卫生研究院（NIH R01 HD042157-01A1、MH081802、Grand Opportunity 拨款 1RC2 MH089951 和
gharrington@bio.org div>
Neonicotinoid Pesticides” The American Seed Trade Association (ASTA), along with CropLife America (CLA) and Biotechnology Innovation Organization (BIO), is writing this letter to submit comment for the public meeting on January 27, 2025, on the proposed rule, “Best Management Practices for the Use of Neonicotinoid Treated Article Seeds and Neonicotinoid Pesticides” (the “Draft Rule.”) Seeds treated with Neonicotiole的应用通过发芽和出现提供了重要的第一道防御害虫和疾病通过帮助保护发展中的幼苗最脆弱的时代，当今的创新种子治疗使农民做得更少。对于环境，这意味着对自然资源和非目标生物的影响较小。对于农民来说，这意味着生产成本较小，产量更高，更一致。对于我们所有人来说，这意味着我们可以依靠我们为家庭提供的高质量，负担得起的食物。种子处理产品受到高度调节，喷涂和土壤施加的农药。他们接受了美国环境保护署（EPA）和适用的州机构的彻底评估，此后定期进行商业化。仅在经过相关联邦和州机构批准种子处理产品后，该产品才能根据其EPA批准的标签使用。商业种子处理产品的标签携带语言，必须放在经过允许和禁止的实践的经过处理的种子包装标签上。种子行业支持佛蒙特州农业对其农业部门的教育和缓解措施的重视。审查了规则草案后，我们要重申我们的支持，以安全地使用经过处理的种子，并为农民在其运营中使用经过处理的种子的选择而进行选择。繁重的法规可以扼杀农民生产高质量作物的能力，同时成为环境的有效管理者。必须开发有效且可行的实践，并适当培训那些治疗，处理，运输和种植种子的人，以帮助确保种子治疗导致成功的作物和健康的环境。此外，在2029年1月1日之前对新烟碱治疗种子的限制直接与大会的意图和大会的意图相矛盾，并明确将法律所处理的种子部分与纽约法律同步。总而言之，通过现代技术（例如种子处理）改进的种子的使用非常重要，作为一种保护工具，应被视为直接影响可持续性的输入。今天的农民需要使用可用的每种工具，包括最新的种子治疗方法，以保护我们的食物供应，农场的力量和地球健康的长期可靠性。如果您有任何疑问，请随时与我们联系。感谢您的考虑。真诚的，乔丹·格雷戈里（Jordan Gregory）