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罗格列酮和曲米替尼在肌肉浸润性膀胱癌的小鼠模型中表现出有效的抗肿瘤活性
肌肉浸润性膀胱癌（BC）可以分为2个主要亚组 - 基底/鳞状（BASQ）肿瘤和腔肿瘤。由于PPARG在BASQ肿瘤中的表达低或无法检测到，因此我们在BASQ BC的小鼠模型中测试了PPARG激动剂Rosiglita-Zone Zone的作用。我们发现，罗格列酮在用罗格列酮加曲米替尼治疗（MEK抑制剂）时会降低增殖，从而诱导凋亡并在1个月后诱导肿瘤量减少91％。罗格列酮和曲米尼还诱导了从BASQ到肿瘤中的腔分化的转变，我们的分析表明，这是类黄纳生信号传导介导的，那一途径是驱动腔内分化程序的途径。我们的数据表明，均经FDA批准的罗格列酮，Trametinib和类维生素类动物可能在患者的BASQ肿瘤中具有临床活性。
HNSA-5487 在第 1 阶段 FIH 试验中表现出非常快速且高度强大的 IgG 减少作用和明显的重复给药潜力
“自身免疫性疾病列表”。Autoimmune Registry Inc. https://www.autoimmuneregistry.org/autoimmune-diseases。2024 年 6 月 4 日访问 Pisetsky, DS 自身免疫性疾病的发病机制。Nat Rev Nephrol 19, 509–524 (2023)。https://doi.org/10.1038/s41581-023-00720-1 Theofilopoulos AN、Dixon F J. Adv Immunol。1985；37:269–390。Feldmann M、Brennan FM、Maini R N. Cell。1996；85:307–310。Kotzin B L. Cell。1996；85:303–306。Hellmich B、Sanchez-Alamo B、Schirmer JH 等人 EULAR 建议ANCA 相关性血管炎的治疗：2022 年更新风湿病年鉴 2024；83：30-47。Cherin P、Marie I、Michallet M 等人。免疫球蛋白治疗患者不良事件的治疗：证据回顾。Autoimmun Rev。2016 年 1 月；15(1)：71-81。doi：10.1016/j.autrev.2015.09.002。2015 年电子版。
Sotorasib 在患有 KRAS G12C 突变的肺腺癌和未经治疗的活动性脑转移的患者中表现出颅内活性
一名 61 岁女性患者，因持续疲劳被诊断为右上肺叶转移性腺癌，伴有局部淋巴结转移、多发性肺转移和右额叶脑转移（根据 PET-CT 发现的临床分期：cT3 cN2 cM1c）。肿瘤 DNA 的下一代测序（Ion AmliSeq Colon and Lung Research Panel v2、Ion Torrent 平台、热点区域分析）显示 KRAS p.G12C (c.34G>T) 突变，但没有其他靶向改变。PD-L1 的免疫组织化学染色在肿瘤细胞中不到 1%。一线全身治疗采用顺铂、培美曲塞和帕博利珠单抗，总体获得部分缓解，包括脑转移完全缓解，2018 年 9 月开始使用培美曲塞和帕博利珠单抗维持治疗。2019 年 3 月，由于进行性多发性神经病变，停用培美曲塞。2019 年 6 月，患者肺部出现进展，因咯血而需要止血放射治疗，帕博利珠单抗也停用。单独的脑转移继续缓解。2019 年 11 月，患者肺部再次出现进展，并出现有症状的脑部进展，小脑蚓部出现新的病变，导致导水管受压和连续性脑积水。植入脑室腹腔分流术，小脑蚓部病变用立体定向放射治疗；进行性肺部病变用放射治疗；此外，由于病情稳定，且持续控制疾病超过一年，因此恢复使用派姆单抗治疗。然而，2021 年 2 月，患者小脑已知病变进展（临床意义不大），左脑室周围白质出现新转移，肺部进一步进展。2021 年 3 月开始使用多西他赛，肺部和脑部病变进展，右额叶和颞叶出现新病变，这是四个周期后的最佳反应（见图 1 治疗时间顺序示意图）。2021 年 6 月，开始口服 960 毫克每日 sotorasib 治疗。经过 6 周的 sotorasib 治疗后，不仅肺部，而且未治疗的脑转移瘤都出现了令人印象深刻的治疗反应，这种反应持续了 5 个月（见图 2）。由于全身进展，停止使用 sotorasib 治疗，并于 2021 年 11 月底开始使用吉西他滨治疗。2021 年 12 月初，患者出现症状性脑部进展，行为改变和精神萎靡，并进行了神经外科干预，包括开颅术和肿瘤切除术。吉西他滨的全身治疗持续到 2022 年 2 月，并因疾病进展而停止。患者于 2022 年 3 月接受培美曲塞进一步全身治疗（再次治疗），随后于 2022 年 4 月接受卡铂和紫杉醇治疗。此外，患者于 2022 年 4 月进行了全脑放射治疗。随着病情进一步进展，患者自 2022 年 5 月起接受最佳支持治疗。
OPN-9840，一种非共价有效的泛胶抑制剂，在临床前恶性间皮瘤模型中表现出单药疗效
河马途径调节发育过程中关键细胞过程。在〜10％的人类癌症中，河马途径失调导致YAP/TAZ过度活化，并增加依赖性转录，从而促进肿瘤生长和耐药性 - 通常通过支持药物耐受性持久性生存。在40％的恶性间皮瘤（MM）中，神经纤维瘤病（NF2）基因突变使Merlin蛋白失活，Merlin蛋白是TEAD的上游负调节剂。临床前研究表明NF2突变MM中的高曲线依赖性。我们发现了一系列有效的共价和非共价小分子抑制剂，这些抑制剂占据了te蛋白的棕榈酸盐结合口袋，具有不同的旁系同源物选择性曲线。
新闻稿 ASH：利扎布替尼在 BTK 抑制剂治疗 ITP 的首个 3 期研究中表现出显著的患者获益
•关键的 3 期数据显示，持续性或慢性 ITP 患者的血小板反应快速而持久，出血和抢救需求减少，身体疲劳和生活质量指标改善 •结果强调了利扎布替尼的安全性和有效性，以及其作为 ITP 中首个 BTK 抑制剂的潜力 •利扎布替尼目前正在美国和欧盟接受监管审查 巴黎，2024 年 12 月 7 日。利扎布替尼在治疗持续性或慢性免疫性血小板减少症 (ITP) 成人患者（一种罕见的免疫介导疾病）的关键性 LUNA 3 期 3 期研究的积极结果加强了利扎布替尼的疗效和安全性，利扎布替尼是一种口服、可逆、共价的布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂，并进一步支持其作为 ITP 的一流治疗药物的潜力。接受利扎布替尼治疗的患者中 65% (n=86) 实现了血小板反应，而接受安慰剂治疗的患者中这一比例为 33% (n=23)。主要终点已达到，利扎布替尼在 23% 的 ITP 成人患者中表现出持久的血小板反应，而安慰剂组为 0% (p <0.0001)，关键次要终点包括出血减少、血小板反应持续的周数、对抢救治疗的需求以及身体疲劳和生活质量指标的改善。这些结果于今天在 2024 年 12 月 7 日至 10 日在圣地亚哥举行的第 66 届美国血液学会 (ASH) 年会和博览会上公布。
符合 GMP 标准的 iPS 细胞系在用于细胞替代和癌症免疫治疗的一系列新分化工作流程中表现出广泛的可塑性
摘要 基于诱导性多能干细胞 (iPSC) 的细胞治疗应用看起来前景广阔，但同时也充满挑战。良好生产规范 (GMP) 法规在制造 iPSC 及其分化后代时对质量和一致性提出了必要但苛刻的要求。鉴于可用的 GMP iPSC 系稀缺，我们建立了相应的生产工作流程来生成第一组合规细胞库。因此，这些细胞系满足了一套全面的发布规范，例如，显示出较低的总体突变负荷，反映了它们的新生儿来源脐带血。基于这些 iPSC 系，我们还开发了一套与 GMP 兼容的工作流程，能够以大大提高的效率改进基因靶向并定向分化为关键细胞类型：一种用于生成视网膜色素上皮 (RPE) 的新方案具有高度的简单性和效率。源自 iPSC 的间充质基质细胞 (MSC) 表现出出色的扩增能力。完全优化的心肌细胞分化方案的特点是纯度高于 95% 时批次间一致性特别高。最后，我们介绍了一种通用免疫细胞诱导平台，可将 iPSC 转化为多能前体细胞。这些造血前体细胞可以选择性地被刺激成为巨噬细胞、T 细胞或自然杀伤 (NK) 细胞。NK 细胞分化后培养条件的转变会诱导数千倍的扩增，这为以不依赖饲养细胞的方法扩大这种关键细胞类型开辟了前景。综上所述，这些细胞系和改进的操作平台将在细胞治疗和基础研究中具有广泛的用途。
INCB161734：一种新颖，有效和口服的可生物可利用KRAS G12D选择性抑制剂在KRAS G12D突变肿瘤中表现出抗肿瘤活性
INCB161734与具有皮摩尔亲和力（K D）的开关II袋中的G12D突变体的GDP和GTP形式结合，并且对野生型（WT）KRAS的选择性> 80倍。INCB161734在无细胞测定中（IC 50 <3 nm）中有效抑制SOS1依赖性GDP/GTP交换活性，并且对G12D与WT KRAS的选择性> 40倍。此外，使用G12D突变体与WT癌症衍生的细胞系，在各种细胞测定中，INCB161734在WT中表现出高于WT的高选择性。INCB161734有效抑制ERK磷酸化（KRAS活性的相关性），在7个小鼠G12D细胞系中，平均IC 50中的平均IC 50中的14.3 nm（范围：1.9-45.2 nm）；在14 wt细胞系中，在1μM（最大测试浓度）下观察到平均21.5％的抑制作用。同样，INCB161734抑制G12D突变细胞系的增殖，平均IC 50中的154 nm中的IC 50（范围：8.3-318 nm）横跨相同的7人G12D细胞系；在相同的14 wt细胞系中，在1μm处观察到<30％的抑制作用（平均13％）。用INCB161734处理在PDAC细胞系（G12D HPAC）中诱导caspase 3/7裂解，EC 50 <100 nm； WT细胞系中的caspase 3/7切割（NCI-H838）未以高达5μm的剂量诱导。此外，INCB161734在G12D HPAC细胞系中诱导细胞周期停滞（S期抑制），IC 50 12.8 nm； WT NCI-H838细胞系中的S期抑制仅以更高的剂量发生（IC 50>3.3μm）。
发现和表征丝氨酸 - 硫代激酶细胞周期蛋白依赖激酶样5（CDKL5）的特异性抑制剂（CDKL5）在海马CA1生理中表现出作用
发现和表征丝氨酸 - 硫代激酶细胞周期蛋白依赖激酶样5（CDKL5）的特定抑制剂（CDKL5）在海马CA1生理学中的作用Anna Castano*科罗拉多大学医学院，科罗拉多州Aurora，Co anna.castano and brinase ins naberatory* coinschud silgaux silveest and karga silvester*弗朗西斯·克里克研究所（Francis Crick InstituteWells Structural Genomics Consortium, UNC Eshelman School of Pharmacy, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, North Carolina, 27599, United States of America carrow.i.wells@gsk.com Jennifer L. Sanderson Department of Pharmacology, University of Colorado School of Medicine, Aurora, CO JENNIFER.SANDERSON@CUANSCHUTZ.EDU Carla A. Ferrer结构基因组学联盟，UNC Eshelman药学院，北卡罗来纳大学，北卡罗来纳州教堂山的教堂山，27599年，美利坚合众国calafe2@hotmail.2@hotmail.com han wee ong结构性基因组联盟，北卡罗莱纳州北卡罗莱纳州北卡罗莱纳州北卡罗莱纳州北卡罗莱纳州北卡罗莱纳州北卡罗莱纳州北卡罗莱纳州北卡罗莱纳州，Chapel山，Chapel 9. onghw@live.unc.unc.edu yi liang结构基因组学联盟，UNC Eshelman药学院，北卡罗来纳大学北卡罗来纳州教堂山的北卡罗来纳大学，北卡罗莱纳州教堂山，27599年，美国美国诺夫德·理查森（William Richardson）的美国诺夫尔·理查森（William Richards）医学界，美国纳菲尔德·诺夫（Oxford），美国诺夫·理查森（William Richardson） william.richardson95@outlook.com乔西·A·西尔瓦洛里（Josie A.卡罗来纳州，27599年，美利坚合众国。
抗有丝分裂药物 PTC-028 和 PTC596 在多发性骨髓瘤临床前模型中表现出强效活性，但对 BMI-1 作为必需肿瘤基因的作用提出了质疑
多发性骨髓瘤 (MM) 治疗的未来进展需要表征该疾病的主要驱动因素，并采用新颖的创新方法来解决这些弱点。本研究重点关注一种新型药物 BMI-1 调节剂在 MM 中的临床前评估。我们在一系列体外和体内模型（包括耐药性和基质支持模型）中证明了 PTC-028 和 PTC596 的强效活性。用 PTC-028 和 PTC596 治疗 MM 细胞会下调 BMI-1 蛋白水平，发现这与药物活性相关。令人惊讶的是，BMI-1 对 BMI-1 调节剂的活性和 MM 细胞生长是可有可无的。我们的数据表明，有丝分裂停滞伴有髓细胞白血病-1 (MCL-1) 丢失是关键的抗 MM 机制，并揭示了由于 BMI-1 调节剂治疗导致 MYC 和 AKT 信号传导活性受损。此外，我们在 5TGM.1 体内模型中观察到 PTC596 治疗后 MM 完全消除，并将表观遗传化合物和 B 细胞白血病/淋巴瘤 2 同源域 3 (BH3) 模拟物定义为有希望的组合伙伴。这些结果对 BMI-1 作为必需 MM 基因的假定作用提出了质疑，并证实 BMI-1 调节剂是有效的抗有丝分裂剂，具有令人鼓舞的临床前活性，支持其快速转化为临床试验。
n-myristoyltransferase（NMT）抑制剂是抗体药物的完全新颖有效载荷
n- myristoylation是用14-碳脂肪酸的肉豆蔻酸对蛋白质的N末端修饰。由两种酶n-myristoyltransferase（nmt1，nmt2）催化，可以是转换后的[1]。NMT抑制剂（NMTI）已显示可抑制癌症的生存力和生长[2]。 在这里，我们开发了新型高效和选择性的NMTI，这些NMTI在多个细胞系中具有细胞毒性，并在体内模型中表现出肿瘤的回归。 为了探索NMTI的有针对性传递，我们将选择性NMTI绑定到曲妥珠单抗（HER2+ MAB），sacituzamab（trop2+ mAb）和ifinatamab（b7-h3+ mab），以在vivo Efferation中表现出极好的剂量剂量的抗体药物偶联物（ADC）。NMT抑制剂（NMTI）已显示可抑制癌症的生存力和生长[2]。在这里，我们开发了新型高效和选择性的NMTI，这些NMTI在多个细胞系中具有细胞毒性，并在体内模型中表现出肿瘤的回归。为了探索NMTI的有针对性传递，我们将选择性NMTI绑定到曲妥珠单抗（HER2+ MAB），sacituzamab（trop2+ mAb）和ifinatamab（b7-h3+ mab），以在vivo Efferation中表现出极好的剂量剂量的抗体药物偶联物（ADC）。