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优化基底神经节疾病的AAV CAPSIDS在成人非人类灵长类动物中表现出强大的效力和分布
综合应力反应（ISR）是真核细胞中的保守途径，在34个对多种细胞应激源的反应中被激活。尽管该途径的急性激活恢复了细胞35稳态，但强烈或延长的ISR激活伴随细胞功能，并且可能有助于36个神经变性。dnl343是一种研究性中枢神经系统 - 渗透剂小分子ISR抑制剂，设计为37激活真核开始因子2B（EIF2B）并抑制异常的ISR激活。dnl343以剂量依赖的方式降低了38个CNS ISR活性和神经退行性，以两个在体内模型中建立的方式 - 39降低了视神经挤压损伤和EIF2B的功能（LOF）突变体丧失（LOF）突变体 - 在两者中表现出神经抑制40，并防止LOF突变型LOF突变体中的运动功能障碍。在LOF模型的41个疾病阶段用DNL343进行治疗，逆转了神经炎症和42个神经变性的血浆生物标志物的升高，并阻止了早亡率过早。通过DNL343治疗使LOF小鼠大脑中43个失调的几种蛋白质和代谢物在43位失调，并且在人类生物流体中可检测到44个反应。这些生物标志物中的几个在CSF和血浆45中显示出消失的白质疾病（VWMD）的患者，这是一种由46 EIF2B LOF和慢性ISR激活驱动的神经退行性疾病，支持其潜在的翻译相关性。这项研究47证明DNL343是一种脑渗透剂ISR抑制剂，能够在48个小鼠模型中衰减神经变性，并鉴定出几种可用于评估治疗49个诊所反应的生物标志物候选者。50
OPN-9840，一种非共价有效的泛胶抑制剂，在临床前恶性间皮瘤模型中表现出单药疗效
河马途径调节发育过程中关键细胞过程。在〜10％的人类癌症中，河马途径失调导致YAP/TAZ过度活化，并增加依赖性转录，从而促进肿瘤生长和耐药性 - 通常通过支持药物耐受性持久性生存。在40％的恶性间皮瘤（MM）中，神经纤维瘤病（NF2）基因突变使Merlin蛋白失活，Merlin蛋白是TEAD的上游负调节剂。临床前研究表明NF2突变MM中的高曲线依赖性。我们发现了一系列有效的共价和非共价小分子抑制剂，这些抑制剂占据了te蛋白的棕榈酸盐结合口袋，具有不同的旁系同源物选择性曲线。
一种新颖且有效的EZH1/2双重抑制剂，HM97662表现出广泛的治疗潜力
Enhancer of zeste homolog 2 (EZH2), an enzymatic subunit of polycomb repressive complex 2 (PRC2), is known to catalyze tri-methylation of histone H3 at lysine 27 (H3K27me3), leading to repression of the transcription of its target genes involved in cell cycle regulation, cell proliferation, cell differentiation, and tumor suppression 1) .已经提出表观遗传调节剂可以用作新的药物靶标，而EZH2是具有巨大治疗潜力的靶标之一。尽管PRC2的甲基转移酶活性主要由EZH2贡献，但EZH1在维持H3K27的三甲基化方面也起着补偿性作用，并直接与染色质结合，调节其凝结2）。这些强调，与单独的EZH2相比，阻止EZH1和EZH2的抗肿瘤效应可能更大。
24 财年人力资源在职采购专业人员 (HR ISPP) 推荐委员会结果 1. 祝贺以下申请人入选 24 财年 HR ISPP 推荐委员会。 入选： PS1 Abdul-Razak Amadu PS1 Carlos Calvo PS1 Gran Gil Gonzalez YNC Keenan Johnson PS2 Skyler Kim PSC Jonathan Mortimer NCC Kevin Negron Figueroa RS1 Rashida Robe NC1 Jason Williams 候补： PSC Joshua Borromeo PSC Lauren Diaz Veguilla RSCS Youdline Adam RS1 Tommie Davis 2. 59 名合格申请人提交了极具竞争力的薪酬方案，但只获得了 9 个名额。 未被选中的申请人只要符合资格要求，就鼓励他们在下一届委员会上重新申请。 3. 入选人员需持续表现出色，同时至少有 18 个月的担任指挥部薪酬和人事管理员 (CPPA)、指挥部职业顾问 (CCC) 或招聘人员的工作经验，这可以通过 CO 的认可、评估报告、面试和 PRIMS PFA 结果摘要来证明。4. 小组成员评估了申请的各个方面，包括教育、经验和表现，以评估成功的潜力并客观地选择最优秀、最合格的申请人。未来的机会将基于社区要求，并且必须有配额
24 财年人力资源在职采购专业人员 (HR ISPP) 推荐委员会结果 1. 祝贺以下申请人入选 24 财年 HR ISPP 推荐委员会。 入选： PS1 Abdul-Razak Amadu PS1 Carlos Calvo PS1 Gran Gil Gonzalez YNC Keenan Johnson PS2 Skyler Kim PSC Jonathan Mortimer NCC Kevin Negron Figueroa RS1 Rashida Robe NC1 Jason Williams 候补： PSC Joshua Borromeo PSC Lauren Diaz Veguilla RSCS Youdline Adam RS1 Tommie Davis 2. 59 名合格申请人提交了极具竞争力的薪酬方案，但只获得了 9 个名额。 未被选中的申请人只要符合资格要求，就鼓励他们在下一届委员会上重新申请。 3. 入选人员需持续表现出色，同时至少有 18 个月的担任指挥部薪酬和人事管理员 (CPPA)、指挥部职业顾问 (CCC) 或招聘人员的工作经验，这可以通过 CO 的认可、评估报告、面试和 PRIMS PFA 结果摘要来证明。4. 小组成员评估了申请的各个方面，包括教育、经验和表现，以评估成功的潜力并客观地选择最优秀、最合格的申请人。未来的机会将基于社区要求，并且必须有配额
INCB161734：一种新颖，有效和口服的可生物可利用KRAS G12D选择性抑制剂在KRAS G12D突变肿瘤中表现出抗肿瘤活性
INCB161734与具有皮摩尔亲和力（K D）的开关II袋中的G12D突变体的GDP和GTP形式结合，并且对野生型（WT）KRAS的选择性> 80倍。INCB161734在无细胞测定中（IC 50 <3 nm）中有效抑制SOS1依赖性GDP/GTP交换活性，并且对G12D与WT KRAS的选择性> 40倍。此外，使用G12D突变体与WT癌症衍生的细胞系，在各种细胞测定中，INCB161734在WT中表现出高于WT的高选择性。INCB161734有效抑制ERK磷酸化（KRAS活性的相关性），在7个小鼠G12D细胞系中，平均IC 50中的平均IC 50中的14.3 nm（范围：1.9-45.2 nm）；在14 wt细胞系中，在1μM（最大测试浓度）下观察到平均21.5％的抑制作用。同样，INCB161734抑制G12D突变细胞系的增殖，平均IC 50中的154 nm中的IC 50（范围：8.3-318 nm）横跨相同的7人G12D细胞系；在相同的14 wt细胞系中，在1μm处观察到<30％的抑制作用（平均13％）。用INCB161734处理在PDAC细胞系（G12D HPAC）中诱导caspase 3/7裂解，EC 50 <100 nm； WT细胞系中的caspase 3/7切割（NCI-H838）未以高达5μm的剂量诱导。此外，INCB161734在G12D HPAC细胞系中诱导细胞周期停滞（S期抑制），IC 50 12.8 nm； WT NCI-H838细胞系中的S期抑制仅以更高的剂量发生（IC 50>3.3μm）。
b'Abstract：在石墨烯纳米结构中掺入非苯并丁基基序会显着影响其特性，从而使其对碳基电子中的应用有吸引力。但是，了解特定的非苯并结构如何影响其性质仍然有限，并且需要进一步的研究以充分理解其含义。在这里，我们报告了一种表面合成策略，用于制造非偶氮纳米仪，其中含有五角形和七型环的不同组合。通过扫描隧道显微镜和光谱法研究了它们的结构和电子特性，并得到了计算研究的补充。在Au（111）表面上的前体P热激活后，我们检测到了两种主要的纳米摄影产物。纳米谱A A A A嵌入了通过甲基取代基的氧化环闭合形成的两个叠氮单元，而A A S则包含一个叠氮单元和一个石 - 孔缺陷，由氧化环闭合型和骨架环形反射反应组合形成。 A A A表现出一种抗铁磁基态，其磁性含量最高的磁交换耦合最高的含量含有纳米谱，与副产品并存，副产品与封闭的壳构型共存，这是由环闭合型和环型重新训练反应组合（B A，B A A A，B A S，B A S，B S，B S-S-A和B S）。我们的结果提供了对新型NGS
b'Abstract：在石墨烯纳米结构中掺入非苯并丁基基序会显着影响其特性，从而使其对碳基电子中的应用有吸引力。然而，了解特定的非苯基结构如何影响其性质仍然有限，并且需要进一步的研究以充分理解其含义。在这里，我们报告了一种地面合成策略，用于制造非偶氮纳米仪，其中包含五角形和七型甲环的不同组合。通过扫描隧道显微镜和光谱检查研究了它们的结构和电子特性，并补充了计算研究。在AU（111）表面的前体P的热激活后，我们检测到了两种主要的纳米摄影产物。纳米谱烯A A A A嵌入了通过甲基取代基氧化环闭合形成的两个叠氮烯单元，而A A S包含一个叠氮单元和一个石 - 孔缺陷，由氧化环盘纤维和骨骼环形反应组合形成。a a A表现出抗铁磁基态，其磁性交换耦合最高的含量最高的含量含量为纳米谱，并与副产品并存，副产品具有封闭的壳构型，这是由环封元型和环型重新计算反应组合的（b a a a，b a s s s s，b a，b a s，b a，b a s s，b a s s，b s-a和b s s）。我们的结果提供了对包含非苯甲酸基序及其量身定制的电子/磁性的新型NG的单个金原子辅助合成的见解。
5岁的孩子在物理和数字环境中表现出了伯爵的液体保护任务
这项研究调查了对5岁儿童中伯爵的流动保护概念的理解，比较了执行保护任务的物理和数字环境。涉及86名参与者（同等性别代表），它使用Android平板电脑来证明在数字环境状况和真实眼镜（一个短宽和一个长核）中，在玻璃杯之间倒入水，以用于物理环境条件。每个孩子都完成了四个不同的保护任务，每个任务都有3次，旨在在两个环境中彼此平行。两个任务涉及保护的一般概念，另外两个任务涉及身份，补偿或可逆性概念。该研究旨在确定数字环境在教学基本保护概念中是否可以像物理环境一样有效，探索新兴的数字学习工具与传统方法的影响。这项研究的另一个目的是在保护的一般概念与其他三个概念之间找到关联：身份，补偿和可逆性。这项研究有助于理解儿童认知发展，以及通过验证儿童以相同有效性感知身体和虚拟学习的数字学习和体育学习帮助的功效。
强度训练的成年人表现出更大的皮质激活与未训练的对照
力量训练会增加肌肉力量，这是由肌肉产生的最大力量（Hong等，2014； Moore等，2004）。Improving muscular strength serves to reduce the likelihood of injury occurrence (Brooks et al., 2006 ), lowers the probability of encountering mus- culoskeletal conditions such as osteoarthritis (Zhang & Jordan, 2010 ), enhances metabolic well-being (Ihalainen et al., 2019 ), augments the mobility of older adults (Brandon et al., 2003 ) and improves运动能力（Comfort等，2012）。因此，建议对包括运动员和年轻人和老年人在内的所有人群进行力量训练（2009； Liu＆Latham，2009）。神经适应能力增加了力量训练后肌肉的最大自愿产生能力的增加（Carroll等，2002； Jensen等，2005； Nuzzo等，2017； Siddique等，2020）。强度训练被认为会增加对受过训练的肌肉的神经驱动（Aagaard等，2002;Tøien等，2018），驱动器或运动命令的增加可能是从主运动皮层（M1）到Spinnaus Motoneu-rons中强度训练诱导的中枢神经系统（CNS）内部差异的变化的结果。可能的变化包括增加皮质的兴奋性和短间隔皮质抑制作用（SICI）（Siddique等，2020）。然而，最近的研究报道了SICI（Ansdell et al。，2020）或皮质脊髓兴奋性（Ansdell等，2020; Colomer-Poveda等，2021）的缺乏。最近的一项研究报告说，第一个有助于控制上肢肌肉中收缩力的控制（Glover＆Baker，2022）。这意味着其他神经结构或下降的概率或存在，可能是网状脊髓道（RST），基于训练引起的实力增长的基础（Aagaard等，2020; Atkinson等，2022; Hortob Agyi等，2021; Atkinson等人，2021年）。RST是锥形跨膜的主要植物，起源于庞然大物的网状形成，其双侧与近端和远端肌肉的α-大型神经元形成直接和间接的突触连接（Brownstone＆Chopek，2018; Drew等，2004; nathan; Nathan et al。其他工作支持这样的想法，即在非人类灵长类动物的力量训练之后，RST可能是提高强度的潜在机制（Atkinson等，2022； Glover＆Baker，2020）。脑干内网状形成的深层解剖学位置使它
补充婴儿配方和人类母乳在调节婴儿菌群组成和功能体外表现出相似的模式
摘要：健康母乳喂养的婴儿的肠道菌群通常以双歧杆菌为主。为了模仿母乳喂养的婴儿的微生物群，现代配方是用生物活性和生物生成成分加强的。这些成分促进了婴儿的最佳健康和发展以及婴儿菌群的发展。Here, we used INFOGEST and an in vitro batch fermentation model to investigate the gut health-promoting effects of a commercial infant formula supplemented with a blend containing docosahexaenoic acid (DHA) (20 mg/100 kcal), polydextrose and galactooligosaccharides (PDX/GOS) (4 g/L, 1:1 ratio), milk fat globule membrane （MFGM）（5 g/L），乳铁蛋白（0.6 g/L）和动物双歧杆菌亚种。乳酸，BB-12（BB-12）（10 6 CFU/G）。使用三个健康婴儿的粪便接种，我们评估了菌群的变化，生成效应以及补充测试配方的短链脂肪酸（SCFA）产生的短链脂肪酸（SCFA），并将其与从未含有的碱基配方和母乳对照中获得的数据进行了比较。我们的结果表明，即使在配方的含量消化之后，补充配方仍然可以保持其生物活性并调节婴儿的微生物群组成，促进更快的双歧杆菌生长并刺激SCFA的产生。因此，可以得出结论，含有生物活性混合物的测试配方会促进婴儿肠道菌群和SCFA概况，但与母乳喂养婴儿的测试配方相似，但并不相同。
在数量不断减少的溪流繁殖青蛙中，壶菌感染表现出历史传播和当代季节性
1 德克萨斯大学奥斯汀分校综合生物学系，美国德克萨斯州奥斯汀 2 康奈尔大学生态与进化生物学系，美国纽约州伊萨卡 3 加利福尼亚州鱼类和野生动物部，美国加利福尼亚州西萨克拉门托 4 地球研究所和 5 加利福尼亚大学生态、进化和海洋生物学系，美国加利福尼亚州圣巴巴拉 6 加利福尼亚大学基因组中心，美国加利福尼亚州戴维斯 7 美国地质调查局，森林和牧场生态系统科学中心，美国俄勒冈州科瓦利斯 8 六河国家森林，下三一护林区，美国农业部森林服务局，邮政信箱 68，美国加利福尼亚州威洛溪 9 Spring Rivers 生态科学有限责任公司，美国加利福尼亚州卡塞尔 10 佛罗里达国际大学生物科学系，美国佛罗里达州迈阿密 11 普卢默斯国家森林，美国农业部森林服务局，美国加利福尼亚州昆西 12 美国地质调查局，国家野生动物健康中心，美国威斯康星州麦迪逊 13 Point雷耶斯野外站，美国地质调查局，西部生态研究中心，美国加利福尼亚州雷斯角站 14 尖峰国家公园，美国国家公园管理局，美国加利福尼亚州派辛斯 15 加州大学脊椎动物学博物馆，美国加利福尼亚州伯克利市 16 加州大学综合生物学系，美国加利福尼亚州伯克利市 17 塞拉利昂溪流研究所，美国加利福尼亚州内华达城 18 HELIX 环境规划公司，美国加利福尼亚州罗斯维尔 19 华盛顿州立大学生物科学学院，美国华盛顿州温哥华 20 美国农业部林务局太平洋西南研究站，美国加利福尼亚州阿克塔 21 旧金山州立大学生物系，美国加利福尼亚州旧金山 22 美国土地管理局中央海岸实地办事处，美国加利福尼亚州马里纳市 23 加州科学院爬虫学系，美国加利福尼亚州旧金山市