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XPO1 抑制调节 Wnt/β-catenin 信号通路以降低结直肠癌肿瘤发生
摘要 结直肠癌 (CRC) 是美国癌症相关死亡的第二大原因，高危人群根据其遗传背景患上 CRC 的可能性明显更高。因此，迫切需要创新的化学预防治疗，以尽量减少 CRC 肿瘤发生。 输出蛋白 1 (XPO1；也称为 CRM1) 在将蛋白质从细胞核运输到细胞质中起着关键作用。各种癌症都过度表达 XPO1，包括 CRC，而核输出选择性抑制剂 (SINE) 化合物，如 Eltanexor (KPT- 8602)，已被开发用于靶向 XPO1。Eltanexor 表现出的副作用比其前体少，目前正在进行 I/II 期临床试验评估。本研究评估了 Eltanexor 作为 CRC 化学预防剂的效果。我们的研究结果表明，Eltanexor 治疗可抑制 CRC 中常见的化学预防靶点环氧合酶-2 (COX-2) 的表达。这是通过 Eltanexor 依赖性 Wnt/β-catenin 信号传导减少实现的。此外，XPO1 抑制会导致叉头转录因子 O 亚家族成员 3a (FoxO3a) 核滞留，从而调节 β-catenin/TCF 转录活性。对 Apc min/+ 小鼠（家族性腺瘤息肉病的小鼠模型）进行体内口服 Eltanexor 治疗耐受性良好，可将肿瘤负担减少约 3 倍，同时减小肿瘤大小。使用来自 Apc min/+ 小鼠肿瘤的类器官进行的药物敏感性测定显示，与野生型类器官相比，对 Eltanexor 的敏感性增加。总之，这些发现突出了 XPO1 是 CRC 化学预防的有力靶点。意义 在本研究中，我们表明 XPO1 抑制剂 Eltanexor 通过调节 Wnt/β-catenin 信号通路降低 COX-2，并在家族性腺瘤性息肉 (FAP) 小鼠模型 Apc min/+ 小鼠中充当有效的化学预防剂。 引言 在美国，CRC 是美国第二大癌症死亡原因，影响男性和女性。美国癌症协会预测，2024 年将有 53,010 人死于 CRC [1]。这些统计数据凸显了对抗 CRC 的新治疗方法的明确需求。这种需求尤其由于 CRC 的患病率，预计年轻人中的患病率会上升。与 1950 年出生的人相比，1990 年出生的人患结肠癌的风险是 2 倍 [2]。年轻人除了一生中更容易患上 CRC 之外，他们也更有可能在早期患上 CRC。自 1994 年以来，由于多种风险因素，早发性 CRC（50 岁以下的个体）的发病率每年增加约 2% [3]。除了偶尔患上 CRC 外，患有家族性腺瘤性息肉病 (FAP) 等疾病的人由于遗传的种系突变而容易患上 CRC [4] 。对于被诊断患有 FAP 的个体，临床医生建议他们从 10-12 岁开始每年进行一次结肠镜检查。对于 FAP 患者来说，CRC 的风险是 100%，因此，迫使许多患者接受结肠切除术以预防 CRC [5] 。鉴于这些患者面临的 CRC 风险较高
BRAF基因检测选择黑色素瘤或神经胶质瘤患者进行靶向治疗 遗传和分子诊断 - 下一代测序，遗传面板和生物标志物测试 双室无铅心脏起搏器 遗传和分子诊断 - 癌症诊断，预后和治疗选择的测试 使用母体血浆的胎儿红细胞抗原基因分型 干细胞疗法的骨科应用，包括与自体骨髓一起使用的骨替代物 粪便样品中人类DNA作为结直肠癌筛查的技术 基于微阵列的基因表达 - 折扣 - ...
黑色素瘤的总体发病率至少增加了30年。在晚期（IV期）黑色素瘤中，该疾病已经超出了皮肤和附近淋巴结的原始区域。尽管只有一小部分病例是诊断时IV期，但预后很差，五年生存率仅为15-20％。自1975年批准以来几十年来，用达卡巴嗪的细胞毒性化学疗法被认为是标准的全身疗法，但较低的反应率仅为15-25％，中位反应持续时间为五到六个月。少于5％的响应完成。[1]替莫唑胺具有相似的功效，具有更大的穿透中枢神经系统的能力。最近使用ipilimumab或检查点抑制剂（例如pembrolizumab和Nivolumab）进行免疫疗法，无论BRAF状态如何，都表现出对化学疗法的较高功效[2-6]，现在建议作为一种潜在的一线治疗转移性或无法切除的一线治疗转移性或不可触发的梅兰瘤。[7]
结直肠癌的开发和实施......
目的 囊性纤维化 (PWCF) 患者患结直肠癌的风险明显高于一般人群 1 。本文概述了英国某个区域中心针对 PWCF 的结直肠癌筛查计划的设计和实施情况。方法 实施“计划-执行-研究-行动”循环来建立该服务。它确定了服务设计的临床考虑因素，并结合实时服务用户和利益相关者的反馈，以简化服务提供。结果 确定了服务设计中的实际考虑因素，包括需要针对 CF 的肠道准备和内窥镜检查计划、监测间隔的实用方法以及需要多学科治疗方法。试点阶段进行了 14 次结肠镜检查。64% (9/14) 的肠道准备良好或优秀，100% (14/14) 报告肠道准备可忍受并愿意重复该程序，腺瘤检出率为 28.6%，发现 1 个晚期息肉。确定了准备不足的个体风险因素，包括既往远端肠梗阻病史和非专用 CF 病房的住院肠道准备。讨论作者提供了 PWCF 筛查服务的真实经验作为服务设计的蓝图。随着 PWCF 患者寿命的延长和生活质量的提高，内窥镜检查服务充分满足他们的需求非常重要。
下一代法呢基转移酶抑制剂 KO-2806 可增强结直肠癌对泛 RAS 抑制的敏感性
• 新兴临床和临床前机制数据表明，与肺癌相比，KRAS 突变型结直肠癌 (CRC) 对突变型选择性 KRAS 抑制剂的敏感性较低。 • 这种差异归因于 CRC 中更高的基底受体酪氨酸激酶 (RTK) 活性和频繁的致癌基因共突变。 • 泛 RAS 抑制剂（例如 RMC-6236）也在 CRC 中进行临床研究，但目前尚不清楚它们的疗效是否会受到类似谱系特异性因素的限制，因为泛 RAS 抑制应能阻止通过野生型 RAS 的信号传导重新激活。 • 我们之前已经表明，法呢基转移酶抑制剂 (FTI) 通过阻断 RHEB 对 mTOR 的激活，使肿瘤对靶向药物（例如 PI3Kα 和突变型选择性 KRAS 抑制剂）敏感。 • 我们假设 RTK 介导的 PI3K-AKT-mTOR 信号传导的重新激活仍然是 CRC 中泛 RAS 抑制剂的负担，并且 FTI KO-2806 将通过减弱这种适应性反应来增强 RMC-6236 在 RAS 抑制剂初治和预处理环境中的活性。
社论：治疗结直肠疾病的最新挑战和进步；从预测生物标志物到微创技术
手术领域的最新一期，强调了结直肠疾病研究的显着步骤，并进行了一系列研究，研究了新的预后工具，外科手术技术和治疗策略。这些研究共同强调了个性化医学的重要性，为预测标记，手术创新和辅助疗法的细微作用提供了新的见解。Zheng等人的一项研究。 提供了腹腔镜辅助跨性别天然药物提取（鼻子）与常规腹腔镜手术（CLS）的详细比较分析，用于乙状结肠和直肠癌。 在121例患者中，鼻子与总切口长度较短，突出了其化妆品优势。 但是，与CLS相比，这种好处被更长的操作时间所抵消。 重要的是，术后并发症（例如细菌培养阳性，腹内感染或吻合式泄漏）没有显着差异，两组之间的总体生存（OS）和无病生存期（DFS）的差异也没有差异。 发现，虽然鼻子可能特别适合优先考虑美容结果的患者，但延长的手术持续时间值得仔细考虑临床决策。 在另一个重要的贡献中，Ying等人。 进行了系统的综述和荟萃分析，以评估辅助化学疗法（ACT）对淋巴结阴性CRC患者生存结果的影响，重点是存在封闭性侵袭（PNI）。 但是，ACT在没有PNI的患者中没有显着影响DFS。Zheng等人的一项研究。提供了腹腔镜辅助跨性别天然药物提取（鼻子）与常规腹腔镜手术（CLS）的详细比较分析，用于乙状结肠和直肠癌。在121例患者中，鼻子与总切口长度较短，突出了其化妆品优势。但是，与CLS相比，这种好处被更长的操作时间所抵消。重要的是，术后并发症（例如细菌培养阳性，腹内感染或吻合式泄漏）没有显着差异，两组之间的总体生存（OS）和无病生存期（DFS）的差异也没有差异。发现，虽然鼻子可能特别适合优先考虑美容结果的患者，但延长的手术持续时间值得仔细考虑临床决策。在另一个重要的贡献中，Ying等人。进行了系统的综述和荟萃分析，以评估辅助化学疗法（ACT）对淋巴结阴性CRC患者生存结果的影响，重点是存在封闭性侵袭（PNI）。但是，ACT在没有PNI的患者中没有显着影响DFS。他们的分析表明，PNI患者的ACT显着改善了OS和DF，危险比（HR）分别为0.52和0.53。这些发现强调了对患者特别有益的干预的潜力
直肠 - carcinoma- ...
直肠癌是直肠中的恶性病变，位于腹膜上边界的s骨海角水平的假想线之间。大肠癌（CRC）以更广泛的术语解释了全球癌症相关的发病率和死亡率的重要部分。根据全球癌症天文台（Globocan）2020数字，大肠癌在发病率方面排名第三，在癌症相关死亡率方面排名第二，仅直肠癌仅占病例的三分之一[1，2]。直肠癌的管理在过去几十年中经历了明显的进化。这会改善CRC的发病率和死亡率[3]。治疗目标仅仅是为了实现局部控制并预防遥远的转移，从而确保患者的整体生活质量。
以 LGR4/5/6 为靶点的 RSPO4 肽体的喜树碱类似物缀合物在结直肠癌临床前模型中的抗肿瘤活性
（未经同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可不得重复使用。此预印本的版权所有者此版本于 2024 年 10 月 11 日发布。；https://doi.org/10.1101/2024.10.08.616548 doi：bioRxiv preprint
人类脑皮质的遗传异常神经元的围产期减少 综合基准基于纳米孔的DNA甲基化检测的基准测试onkar kulkarni 1,2，*，Reuben Jacob Mathew 1，*，Lamuk Zaveri 1，* Anxa1+多巴胺神经元脆弱性定义了前驱帕金森氏病Bradykinesia和程序性运动学习障碍 Farnesyl转移酶KO-2806将复发性肿瘤重新敏感为RAS抑制 在石油中揭示古老的DNA：洞悉地球隐藏的生活事件和 远程感应北极甲烷 硝基化动力学的失调促进硝化应力，并有助于心脏代谢心力衰竭，并保留的射血分数 抗生素对东非社区中铜绿假单胞菌基因组表达的影响：系统评价 白色念珠菌通过激活EGFR诱导缺氧反应，以促进结直肠癌的进展 烯醇酶-1对于急性炎症期间的中性粒细胞募集至关重要 流体智能与认知图形成的神经测量有关
1。马萨诸塞州波士顿波士顿儿童医院神经病学系2。 马萨诸塞州波士顿儿童医院儿科，遗传学和基因组学系 马萨诸塞州波士顿哈佛医学院生物医学信息学系4. 美国马萨诸塞州波士顿的哈佛医学院和马萨诸塞州医学院和马萨诸塞州的健康科学与技术计划5. 霍华德·休斯医学院，雪佛兰大通，马里兰州6。 生物学和生物医学科学研究生课程，哈佛医学院，马萨诸塞州波士顿7。 Ph.D. 日本伊巴拉基塔库巴大学的人类生物学计划，日本8。 生命与环境科学研究所，杜斯库巴大学，杜斯库巴大学，日本伊巴拉基，日本†这些作者为这项工作做出了同样的贡献。 *信件：Christopher.walsh@childrens.harvard.edu; peter_park@hms.harvard.edu马萨诸塞州波士顿波士顿儿童医院神经病学系2。马萨诸塞州波士顿儿童医院儿科，遗传学和基因组学系马萨诸塞州波士顿哈佛医学院生物医学信息学系4.美国马萨诸塞州波士顿的哈佛医学院和马萨诸塞州医学院和马萨诸塞州的健康科学与技术计划5.霍华德·休斯医学院，雪佛兰大通，马里兰州6。生物学和生物医学科学研究生课程，哈佛医学院，马萨诸塞州波士顿7。Ph.D. 日本伊巴拉基塔库巴大学的人类生物学计划，日本8。 生命与环境科学研究所，杜斯库巴大学，杜斯库巴大学，日本伊巴拉基，日本†这些作者为这项工作做出了同样的贡献。 *信件：Christopher.walsh@childrens.harvard.edu; peter_park@hms.harvard.eduPh.D.日本伊巴拉基塔库巴大学的人类生物学计划，日本8。生命与环境科学研究所，杜斯库巴大学，杜斯库巴大学，日本伊巴拉基，日本†这些作者为这项工作做出了同样的贡献。*信件：Christopher.walsh@childrens.harvard.edu; peter_park@hms.harvard.edu
肝转移和微卫星稳定结直肠癌的免疫疗法的抗性。文献评论
结直肠癌（CRC）是全球第三大流行的恶性肿瘤，基于全球癌症天文台数据，与癌症相关的死亡率排名第二[1]。诊断后，约有20％的CRC患者在诊断时表现出遥远的转移，而最初被诊断为局部CRC的人中有将近一半最终发展为转移性疾病[2]。由于肝脏的独特微环境以及肝门静脉系统在收集肠血中的优势，肝脏成为CRC转移的主要部位，在疾病过程中影响多达50％的结直肠肝转移转移（CRLM）患者[3-5] [3-5]。令人遗憾的是，不到三分之一的CRLM患者有资格进行治愈的转移切除术，导致大部分屈服于肝衰竭[2-4]。
免疫细胞与结直肠癌风险之间的因果关系及代谢物介质：孟德尔随机化研究
1 重庆医科大学附属第一医院临床分子医学检测中心，重庆，2 重庆医科大学附属第一医院重庆市分子肿瘤学与表观遗传学重点实验室，重庆，3 重庆医科大学脑科学与疾病研究所，重大脑疾病与衰老研究教育部重点实验室，重庆，4 重庆医科大学附属永川医院肿瘤科，重庆，5 高州市人民医院乳腺外科，高州，6 德国慕尼黑路德维希·马克西米利安大学普通外科、内脏外科和移植外科，7 重庆医科大学附属第一医院生物库中心，重庆，