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World File Search System类蛋白质
蛋白质-蛋白质相互作用的小分子抑制剂
目前的小分子药物仅针对 10-15% 的人类蛋白质组。其余 85-90% 的人类蛋白质通常被认为是“不可药用的”。扩大人类蛋白质作为药物开发潜在靶标的比例的有效方法是使用小有机分子调节蛋白质-蛋白质相互作用。我们的研究重点是开发创新方法，以有效设计蛋白质-蛋白质相互作用的小有机抑制剂。这些方法用于指导预选蛋白质-蛋白质相互作用的高效抑制剂的合成和功能表征。所得的小有机分子可用作化学探针来研究生物学问题，并可作为药物开发的先导结构。通过化学和生物学方法的跨学科结合，我们目前的研究包括以下主题：
熵和变异性：深度学习的第二种观点
摘要：背景：分析在多序列比对中等效位置上发现的氨基酸类型分布已应用于人类遗传学、蛋白质工程、药物设计、蛋白质结构预测和许多其他领域。这些分析往往围绕在进化等效位置上发现的二十种氨基酸类型的分布测量：多序列比对中的列。常用的测量方法是变异性、平均疏水性或香农熵。其中一种称为熵-变异性分析的技术，顾名思义，将一列中观察到的残基类型的分布简化为两个数字：香农熵和由观察到的残基类型数量定义的变异性。结果：我们应用了一种深度学习、无监督特征提取方法来分析所有人类蛋白质的多序列比对。对 27,835 个人类蛋白质多序列比对训练了自动编码器神经架构，以获得最能描述七百万种变异模式的两个特征。这两个无监督学习的特征与熵和变异性非常相似，表明这些是在降低多序列比对中列中隐藏信息的维数时保留最多信息的投影。
他们通过计算和人工智能揭示了蛋白质的秘密
当 Demis Hassabis 和 John Jumper 确认 AlphaFold2 确实有效后，他们计算了所有人类蛋白质的结构。然后他们预测了研究人员在绘制地球生物图谱时迄今为止发现的几乎所有 2 亿种蛋白质的结构。Google DeepMind 还将 AlphaFold2 的代码公开，任何人都可以访问它。这个人工智能模型已经成为研究人员的金矿。到 2024 年 10 月，来自 190 个国家的 200 多万人使用了 AlphaFold2。以前，获得蛋白质结构通常需要数年时间，甚至可能根本无法获得。现在只需几分钟即可完成。这个人工智能模型并不完美，但它可以估计它所产生的结构的正确性，因此研究人员知道预测的可靠性。图 5 展示了 AlphaFold2 如何帮助研究人员的众多示例中的几个。
他们通过计算和人工智能揭示了蛋白质的秘密
当 Demis Hassabis 和 John Jumper 确认 AlphaFold2 确实有效后，他们计算了所有人类蛋白质的结构。然后，他们预测了研究人员在绘制地球生物图谱时发现的几乎所有 2 亿种蛋白质的结构。Google DeepMind 还将 AlphaFold2 的代码公开，任何人都可以访问它。这个人工智能模型已经成为研究人员的金矿。到 2024 年 10 月，来自 190 个国家的 200 多万人使用了 AlphaFold2。以前，获得蛋白质结构通常需要数年时间，甚至可能根本无法获得。现在只需几分钟即可完成。这个人工智能模型并不完美，但它可以估计它所生成的结构的正确性，因此研究人员知道预测的可靠性。图 5 显示了 AlphaFold2 如何帮助研究人员的众多示例中的几个。
他们通过计算和人工智能揭示了蛋白质的秘密
当 Demis Hassabis 和 John Jumper 确认 AlphaFold2 确实有效后，他们计算了所有人类蛋白质的结构。然后他们预测了研究人员在绘制地球生物图谱时迄今为止发现的几乎所有 2 亿种蛋白质的结构。Google DeepMind 还将 AlphaFold2 的代码公开，任何人都可以访问它。这个人工智能模型已经成为研究人员的金矿。到 2024 年 10 月，来自 190 个国家的 200 多万人使用了 AlphaFold2。以前，获得蛋白质结构通常需要数年时间，甚至可能根本无法获得。现在只需几分钟即可完成。这个人工智能模型并不完美，但它可以估计它所产生的结构的正确性，因此研究人员知道预测的可靠性。图 5 展示了 AlphaFold2 如何帮助研究人员的众多示例中的几个。
通过改进的向导 RNA 文库克隆实现紧凑型 CRISPR 基因筛选
背景 20 多年前，人类基因组计划产生了第一个组装的人类基因组 [1,2]。基因组测序工作揭示了与疾病相关的基因和遗传变异，但大部分并未揭示基因功能。因此，功能基因组学工作对于确定已鉴定的约 20,000 个人类蛋白质编码基因的功能至关重要。在过去十年中，基于 CRISPR（成簇的规律间隔的短回文重复序列）的筛选增加了全基因组遗传筛选的便利性，使研究人员能够发现生物途径的新成分、确定现有药物的机制、确定新的治疗靶点并揭示协同遗传关系 [3-7]。然而，由于全基因组向导文库的规模（20,000–200,000 + 个元素）和典型的细胞覆盖率（500–1000 倍）需要准确量化基因命中并平均整个群体中与表型无关的变异，每次筛选需要每个样本数千万到数亿个细胞 [ 8 – 12 ]。这一要求对需要大规模培养的细胞模型提出了后勤挑战
网络药理学揭示了可用于治疗 COVID-19 的药物的多靶点作用机制
2019 年冠状病毒病大流行加速了药物/疫苗开发进程，全球各地的科学家齐心协力，共同研发针对这种病毒的治疗替代方案。在这项工作中，我们收集了有关 SARS-CoV-2 和人类蛋白质以及这些蛋白质如何相互作用的信息。我们还从公共数据库中收集了有关蛋白质 - 药物相互作用的信息。我们将这些数据表示为网络，从而让我们能够深入了解两种生物体之间的蛋白质 - 蛋白质相互作用。利用收集到的数据，我们获得了网络的统计指标。通过数据分析，我们可以从网络药理学的角度找到哪些蛋白质和药物最相关的相关信息。这种方法不仅让我们能够将病毒蛋白作为 COVID-19 的主要靶点，而且还揭示出一些人类蛋白质在药物再利用活动中也可能发挥重要作用。通过对 SARS-CoV-2 - 人类相互作用组的分析，我们发现一些老药物，如双硫仑、金诺芬、吉非替尼、舒洛地尔和溴己新，可作为治疗 COVID-19 的潜在疗法，并揭示其潜在的复杂作用机制。
果蝇 Nab2 RNA 结合蛋白抑制 m6A...
摘要 果蝇多聚腺苷酸 RNA 结合蛋白 Nab2 与一种因遗传性智力障碍而丢失的人类蛋白质同源，它通过一组基本上未定义的靶 RNA 控制成年运动、轴突投射、树突树枝化和记忆。在本文中，我们展示了 Nab2 在调节头部转录组中约 150 个外显子/内含子的剪接方面的特殊作用，并重点研究了在雌性神经元中富集的性别决定因子 Sex-lethal ( Sxl ) 中雄性特异性外显子的保留。先前的研究表明，这种剪接事件在雌性中受 Mettl3 复合物对 N6-甲基腺苷 (m 6 A) 的修饰调控。在分子水平上，Nab2 与神经元中的 Sxl 前 mRNA 结合并限制特定位点的 Sxl m 6 A 甲基化。同时，降低 Mettl3、Mettl3 复合物成分或 m 6 A 读取器 Ythdc1 的表达可挽救 Nab2 果蝇的突变表型。总体而言，这些数据表明 Nab2 是 m 6 A 甲基化的抑制剂，并意味着神经组织中 Nab2 和 Mettl3 调节的 RNA 之间存在显著重叠。
白色念珠菌的计算机代谢途径分析……
白色念珠菌是一种真菌或酵母，通常生长在口腔和消化道中，可引起念珠菌病。白色念珠菌可从良性共生菌转变为致病病原体，导致口腔、胃肠道和生殖道感染。复发性阴道鹅口疮是由对念珠菌病的局部免疫缺陷引起的，这可能是由于前列腺素 E2 (PGE2) 合成过多引起的。白色念珠菌菌株的致病性存在差异，这表明菌株特有的毒力因子可能在疾病严重程度中发挥作用。对宿主智人和病原体白色念珠菌的代谢途径进行了计算机比较分析。blastp e 值阈值截止值设置为 0.005。 281 种酶中，共有 118 种酶序列与人类蛋白质序列非同源，其中 24 种酶根据 DEG 数据库被发现对白色念珠菌的生存至关重要。CELLO v.2.5：subCELlulor 定位预测器结果显示，约 57% 的酶位于细胞质中，15% 的酶位于线粒体中，12% 的酶为质膜蛋白，6% 的酶位于细胞核中，5% 的酶位于叶绿体和过氧化物酶体中。确定的潜在药物靶点为进一步研究发现新型治疗化合物奠定了基础。