抽象的背景药理学自噬增强构成了预防或治疗大多数主要年龄相关疾病的临床上验证的策略。在此考虑的驱动下,我们在机器人化的荧光显微镜平台上对65,000种不同化合物进行了高含量/高吞吐量屏幕,以识别新型的自噬诱导剂。结果,我们报告了picropodophophlilin(PPP)作为自噬通量的有效诱导剂的发现,该诱导剂是在靶向上的作用,是胰岛素样生长因子-1受体(IGF1R)的酪氨酸激酶活性的抑制剂。因此,PPP失去了其在缺乏IGF1R或表达组成性活跃的Akt丝氨酸/苏氨酸激酶1(AKT1)突变体的细胞中的自噬刺激活性。使用对癌症的小鼠施用,PPP通过免疫原性细胞毒剂和程序性细胞死亡1(PDCD1(PDCD1,pd-1)的结合,提高了化学免疫疗法的治疗功效。当肿瘤对PPP不敏感或自噬不足时,这些PPP效应就会丧失。与化学疗法结合使用,PPP通过细胞毒性T淋巴细胞增强了肿瘤的浸润,同时还原了调节性T细胞。在人类三阴性乳腺癌患者中,IGF1R的激活磷酸化与抑制自噬相关,局部免疫力不利,预后不良。总结结论,这些结果表明,IGF1R可能构成一个新型且可吸毒的治疗靶标,用于与化学疗法结合进行癌症治疗。
系统神经科学通常依赖于使用植入的装置和病毒注射来刺激和记录解剖学或遗传定义的神经元种群。要正确解释所得数据,至关重要的是映射植入设备或注射的位置,以及在常见的解剖坐标系统中由多个动物产生的池。显微镜和组织清除方面的最新发展允许对完整啮齿动物大脑的全自动,高分辨率成像1。存在许多将这些3D全脑显微镜数据集注册到地图集的方法,但是这些方法通常不灵活,耗时,需要相当大的计算技能2。另外,一旦注册,就没有开源的,用户友好的工具来分割和分析这些图像中任何类型的结构。在这里,我们已经开发了脑部和脑部段,这是两个用户友好的工具,可在几分钟内用于注册和细分全脑显微镜数据集。
