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验证细胞表面蛋白酶作为癌症治疗的药物靶点：我们知道什么？我们要做什么？
摘要：细胞表面蛋白酶（也称为外蛋白酶）是跨膜和膜结合酶，参与各种生理和病理过程。几个成员，最显著的是二肽基肽酶 4 (DPP4/CD26) 及其相关家族成员成纤维细胞活化蛋白 (FAP)、氨基肽酶 N (APN/CD13)、解整合素和金属蛋白酶 17 (ADAM17/TACE) 以及基质金属蛋白酶 (MMP) MMP2 和 MMP9，通常在癌症中过度表达并与肿瘤功能障碍有关。由于这些外蛋白酶具有多方面的作用，已被证实是癌症的治疗靶点。已经开发出许多抑制剂来靶向这些酶，试图控制它们的酶活性。尽管这些化合物的临床试验在大多数情况下没有显示出预期的结果，但外蛋白酶抑制剂领域正在不断发展。本综述总结了目前关于该主题的知识，并重点介绍了最近开发的更有效、更有选择性的靶向外蛋白酶的药物，其中包括小分子量抑制剂、肽缀合物、前药或单克隆抗体 (mAb) 及其衍生物。这些有希望的途径有可能为癌症治疗提供新的治疗策略。
多铜氧化酶漆酶的定向进化用于细胞表面邻近标记和电子显微镜
氧化芳香族底物的酶已在一系列基于细胞的技术中显示出效用，包括活细胞邻近标记 (PL) 和电子显微镜 (EM)，但也存在一些缺点，例如需要有毒的 H 2 O 2 。在这里，我们探索了漆酶作为哺乳动物细胞中 PL 和 EM 的一种新型酶类。LaccID 是通过 11 轮定向进化从祖先真菌漆酶产生的，它使用 O 2 而不是有毒的 H 2 O 2 催化多种芳香族底物的单电子氧化，并且对活细胞和固定细胞的表面质膜均表现出活性选择性。我们表明，LaccID 可与基于质谱的蛋白质组学一起使用，以绘制通过抗原特异性 T 细胞受体与肿瘤细胞结合的 T 细胞不断变化的表面组成。此外，我们使用 LaccID 作为可遗传编码的标签，用于在哺乳动物细胞培养物和苍蝇大脑中通过 EM 可视化细胞表面特征。我们的研究为未来基于细胞的 LaccID 应用铺平了道路。
ephrin-b1通过心肌细胞表面波峰的产后成熟来调节成人舒张压功能
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证。是根据作者/资助者提供的预印本（未经Peer Review的认证）提供的，他已授予Biorxiv的许可证，以在2023年1月23日发布的此版本中显示此版本的版权持有人。 https://doi.org/10.1101/2023.01.23.525193 doi：Biorxiv Preprint
从细胞表面到核：CCRL2调节骨髓增生综合征中对降压剂的反应
骨髓增生综合征（MDS）是克隆干细胞疾病，其特征是无效的造血性，具有不同程度的发育异常和周围胞质细胞减少症。1 MD的治疗重点是改善细胞质和减轻输血要求，同时防止促进次级急性髓细胞性白血病（AML）。2羟基化剂（HMA）是治疗高危MD的护理标准，几项研究研究了与新药物的组合疗法未能显示出生存益处。 3名高风险MDS或继发性AML的患者的预后很沮丧，尤其是HMA失败的患者。迫切需要新疗法来改善这些患者的预后。在本期Heamatologica中，Karantanos等人。报告了CCRL2在MDS和继发AML的细胞系和小鼠模型中驱动对HMA治疗的抗性的作用。4的作者的作品表明，趋化因子受体CCRL2在来自MDS和次级AML患者的CD34 + STEM/促生物创世记中高度表达。5
乳腺癌 CAR-T 细胞疗法和抗体-药物偶联物的细胞表面靶点的鉴定
背景：肿瘤学中两种有前景的治疗策略是嵌合抗原受体-T 细胞 (CAR-T) 疗法和抗体药物偶联物 (ADC)。为了有效和安全，这些免疫疗法需要表面抗原在肿瘤中充分表达，而在正常组织中表达较少或不表达。为了确定专门针对乳腺癌 (BC) 分子和病理亚型的 ADC 和 CAR-T 的新靶点，我们基于多个公开可用的数据集提出了一种新颖的计算机模拟策略，并全面解释了进一步实施的工作流程。方法：我们对 Cancer Genome Atlas BC RNA 测序数据进行了差异基因表达分析，以识别 BC 亚型特异性上调基因。为了充分解释所提出的靶点发现方法，作为概念验证，我们为每种亚型选择了 200 个上调最多的基因，并通过几个公开的数据库对它们在 BC 和正常组织中的蛋白质表达进行了全面分析，以确定可能最安全和可行的靶点。结果：我们确定了 36 种潜在适用且亚型特异性的肿瘤表面抗原 (TSA)，包括成纤维细胞生长因子受体 4 (FGFR4)、癌胚抗原相关细胞粘附分子 6 (CEACAM6)、GDNF 家族受体 α 1 (GFRA1)、整合素 β-6 (ITGB6) 和外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶 1 (ENPP1)。我们还确定了 63 对可能适合共同靶向策略的潜在 TSA 对。最后，我们在一组患者、多种 BC 细胞系和 METABRIC 数据库中验证了亚型特异性。结论：总体而言，我们的计算机模拟分析提供了一个框架，用于识别新的 CAR-T 和 BC 抗体疗法的开发所需的新型和特异性 TSA。关键词：差异基因表达、乳腺癌、内在亚型、CAR-T、抗体 e 药物偶联物、肿瘤表面抗原
利用双特异性抗体将 LNP 与细胞表面标志物结合，实现靶向 mRNA 递送
摘要 将 mRNA-LNP 有效递送至特定细胞类型仍然是 mRNA 疗法广泛应用过程中面临的主要挑战。传统的靶向方法包括修改脂质组成或对脂质纳米颗粒 (LNP) 的表面进行功能化，这会使制造变得复杂，改变纳米颗粒的大小、电荷和隐身性，影响其递送和免疫原性。在这里，我们提出了一种通用的靶向 mRNA-LNP 递送方法，该方法使用双特异性抗体 (BsAbs) 在 LNP 和细胞表面标志物之间建立桥梁。不是将靶向剂附着到纳米载体上，而是先施用 BsAbs，与靶细胞上的表面蛋白结合，然后将未修饰的 LNP 保留在受影响的组织中。我们证明了在体外和体内将 mRNA-LNP 有效且细胞类型特异性地递送至表皮生长因子受体 (EGFR) 和叶酸水解酶 1 (PSMA) 阳性细胞。该技术的灵活性是通过替换 BsAbs 的细胞靶向区域实现的，从而使得下一代靶向 mRNA 药物能够快速开发。
CISH 的基因编辑可独立于免疫检查点细胞表面配体的表达增强 T 细胞效应程序
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可，根据 （未经同行评审认证）提供，是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者，此版本于 2021 年 8 月 17 日发布。；https://doi.org/10.1101/2021.08.17.456714 doi：bioRxiv 预印本
在调节细胞命运中的力学与信号之间的相互作用
[H1]抽象的机械信号传导在发育和成人生物体中影响多个生物学过程，包括细胞命运过渡，细胞迁移，形态发生和免疫反应。在这里，我们回顾了有关机械信号两种主要途径的机制和功能的最新见解：机械信号的外部机械信号传导，例如底物特性的机械感应或剪切应力；以及由细胞表面本身的物理特性调节的机械信号传导。我们讨论了这两类机械信号传导如何调节干细胞功能以及体内发育过程的示例。我们还讨论了细胞表面力学如何影响细胞内信号传导，然后细胞内信号传导如何控制细胞表面力学，从而产生反馈到机械传感的调节中。机械感应，细胞内信号传导和细胞表面力学之间的合作对生物过程有深远的影响。我们在这里讨论我们对这三个要素如何相互作用以调节干细胞命运和发育的理解。
自杀念头的行为和社会预测指标以及青少年和年轻人的尝试
多宿主病原体犀牛Equi是一种巨噬细胞的寄生虫，可防止吞噬体的成熟，从而创造了一个热情好客的环境，支持细胞内生长。有毒r。equi分别是宿主特异性的毒力质粒，PVAPA，PVAPB和PVAPN，它们编码了属于七个单属进化枝的17个VAP蛋白的家族。我们检查了所有17种VAP蛋白，以补充A R的细胞内生长的能力。equiδVAPA菌株，并显示仅VAPK1，VAPK2和VAPN支持该菌株的鼠巨噬细胞的生长。我们表明，只有进化枝-1蛋白vapa，vapk1，vapk2和vapn位于r上。Equi细胞表面。PVAPB质粒编码三个进化枝-1蛋白：VAPK1，VAPK2和VAPB。后者无法支持细胞内生长，并且不在细胞表面。我们先前表明，无序的N末端VAPA序列与VAPA的细胞表面定位有关。我们在这里表明，尽管17个VAP蛋白的无序N末端的长度和序列高度可变，但它在进化枝内是保守的，这与我们的观察到，即进化枝-1 VAP蛋白的N末端在细胞表面定位中起作用。