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World File Search System胆管癌
晚期胆管癌的新型靶向疗法
胆管癌 (CCA) 是一组罕见且侵袭性的肝胆道恶性肿瘤，包括肝外胆管癌 (eCCA) 和肝内胆管癌 (iCCA)，前者进一步细分为远端胆管癌 (dCCA) 和肝门部胆管癌 (pCCA) [ 1 , 2 ]。值得注意的是，这些亚组不仅来自胆道系统的不同解剖位置，而且在预后、病因、生物学和流行病学方面也存在显著差异 [ 3 , 4 ]。在过去十年中，下一代测序技术的出现为识别 CCA 的重要分子特征铺平了道路，大量报告观察到特定 CCA 亚型独有的基因畸变 [ 5 , 6 ]。这些发现导致了多种分子靶向疗法的开发，大约 50% 的 CCA 患者携带潜在可用药物治疗的异常 [ 7 , 8 ]。事实上，已经描述了许多潜在的治疗靶点，包括成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 融合、异柠檬酸脱氢酶 (IDH)-1 突变、BRAF 突变和神经营养酪氨酸激酶 (NTRK) 基因融合 [ 9 – 12 ]。关于 FGFR 靶向药物，FGFR1、FGFR2 和 FGFR3 抑制剂 pemigatinib 于 2020 年 4 月获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准，用于治疗携带 FGFR2 融合或重排的既往接受过治疗的 CCA 患者 [ 13 – 15 ]。此次批准基于 II 期 FIGHT-202 临床试验的结果。该试验显示，pemigatinib 的总体反应率 (ORR) 为 35%，中位总生存期 (OS) 为 21.1 个月，中位随访期为 17.8 个月 [ 16 ]。此外，其他几种 FGFR 抑制剂正在接受评估，目前在 CCA 患者中处于不同的开发阶段，包括 derazantinib、infigratinib 和 futibatinib，其中后者最近在 FOENIX-CCA2 临床试验中显示 ORR 为 37.3%，中位反应持续时间为 8.3 个月 [ 17 – 19 ]。同样，IDH 抑制剂也在 CCA 中进行研究，大约 13–15% 的 iCCA 患者会出现 IDH-1 突变 [ 20 ]。最近发表的 ClarIDHy III 期试验比较了 IDH-1 抑制剂 ivosidenib 与安慰剂在已接受过两线全身治疗的 IDH-1 突变型 CCA 中的疗效 [ 21 ]。值得注意的是，与安慰剂组相比，ivosidenib 组的无进展生存期 (PFS) 有所改善，中位 PFS 分别为 2.7 个月和 1.4 个月（风险比 (HR) 0.37；95% 置信区间 (CI) 0.25–0.54；单侧 p < 0.0001），并且 OS 呈优先趋势。此外，其他几种分子靶向治疗最近也报告了有趣的结果，II 期 ROAR 试验的结果就证明了这一点，该试验评估了达拉非尼联合曲美替尼治疗 BRAF V600E 突变型 CCA 患者的效果 [ 22, 23 ]；而且，大量 I 期至 III 期临床试验正在评估新型靶向疗法，作为单一疗法或与其他抗癌药物联合使用，并可能在未来几年进一步改变 CCA 的治疗前景 [ 24 , 25 ]。然而，仍有一些重要问题有待解决。首先，靶向治疗的疗效在很大程度上受到获得性耐药性的限制，而继发性多克隆突变在这种情况下是一个显著的挑战 [ 26 , 27 ]。因此，
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Francesca Briganti，1,2,3,4,15 Han Sun，3,15 Wu Wei，5 Jingyan Wu，3 Chenchen Zhu，3 Martin Liss，6 Martin Liss，6 Ioannis Karakikes，7 Shannon Rego，3 Shannon Rego，3 Andrea Cipriano，8 Andrea Cipriano，8 Michael Snyder，3 Benjamin Meder，5 Genjamin Meder，5 gules Meder，5,9 xu xu xu xu xu xu，xu n. xu n. xu xu，x.9。 Gotthardt，6,12,13 Mark Mercola，4 *和Lars M. Steinmetz 1,3,4,5,14,16， * 1欧洲分子生物学实验室（EMBL），基因组生物学单位，海德堡，德国海德堡2美国加利福尼亚州斯坦福大学的斯坦福大学4心血管研究所和医学系，斯坦福大学，美国加利福尼亚州斯坦福大学，美国5斯坦福大学基因组技术中心，斯坦福大学，斯坦福大学，加利福尼亚州帕洛阿尔托，美国6 Neuromuscular and Cardiovascular and Cardiovascular Cell Bimogology，Max delbr€uck ucker for Cardior for Cardiquar for Cardiquar and Cardior for Cardior of Cardiquar and Cardior of Cardiquar and Cardior of Cardior of Cardior of Cardior of Cardiorcult Stanford University, Stanford, CA, USA 8 Department of Obstetrics and Gynecology, Stanford University, Stanford, CA, USA 9 Institute for Cardiomyopathies Heidelberg and Department of Internal Medicine III, University of Heidelberg, Heidelberg, Germany 10 SOPHiA Genetics, St. Sulpice, Switzerland 11 Laboratoire de Cardioge´ ne´ tique Mole´ culaire, Centre de Biologie Et Pathologie EST，Lostices Civil De Lyon，Lyon，法国12个心脏病学系，Charite´ -Universita tsmedizin柏林，柏林，德国，柏林，柏林，13 DZHK：德国心血管研究中心，柏林，柏林，德国柏林，德国，14 DZHK，DZHK：德国副作用，副作用Embl Hebberg，Heidelberg，Heidelberg，Heidelberg，Heidelberg，Heidelberg，Heidelberg，Heidelberg联系 *信件：mmercola@stanford.edu（M.M.），larsms@stanford.edu（l.m.s.）
胆管癌 2020：机制和管理的下一个发展方向
胆管癌 (CCA) 是胆道系统中出现的一组多样化恶性肿瘤。根据解剖部位，CCA 分为三种亚型：肝内 (iCCA)、肝门部 (pCCA) 和远端 (dCCA) CCA 1、2（图 1）。值得注意的是，混合型 HCC-CCA 肿瘤被视为独立实体，是一种罕见的肝脏恶性肿瘤，兼具 iCCA 和 HCC 的特征，病程进展迅速，预后不良 3、4。iCCA 发生在二级胆管之上，而 pCCA 和 dCCA 之间的解剖学区别点是胆囊管的插入。pCCA 和 dCCA 也可以统称为“肝外”(eCCA) 5。在美国，pCCA 是最大的单一群体，约占所有 CCA 的 50–60%，其次是 dCCA
胆管癌实验模型的演变
1 意大利都灵 10060 坎迪奥洛癌症研究所 FPO-IRCCS 肿瘤医学部；annamaria.massa@ircc.it（AM）；giuliana.cavalloni@ircc.it（GC）2 意大利都灵大学肿瘤学系，10126 都灵，意大利；chiara.varamo@ircc.it（CV）；francesca.vita@ircc.it（FV）3 比利时鲁汶天主教大学肿瘤学系，肿瘤炎症和血管生成实验室，B3000 比利时 4 应用生物医学研究中心，S. Orsola-Malpighi 大学医院，40138 博洛尼亚，意大利；simona.tavolari@unibo.it 5 意大利比耶拉 13900 Fondazione Edo ed Elvo Tempia 癌症基因组学实验室； caterina.peraldoneia@ircc.it 6 意大利博洛尼亚 S. Orsola-Malpighi 大学医院实验、诊断和专科医学部，邮编 40138；giovanni.brandi@unibo.it（英国）；rizzo.alessandro179@gmail.com（阿根廷）* 通讯地址：massimo.aglietta@ircc.it
针对胆管癌中的癌症干细胞（综述）
摘要。胆管癌的发病率在过去 50 年中稳步上升，但由于该疾病对非手术治疗干预具有很强的抵抗力，因此存活率仍然很低。胆管癌中表达癌症干细胞标志物，表明它们在该疾病的生理学中起着重要作用。癌症干细胞通常与肿瘤复发和对多种治疗策略的获得性耐药性有关，包括化疗、放疗和免疫检查点抑制剂。根除癌症干细胞的新型靶向疗法可能有助于克服胆管癌的治疗耐药性并降低复发率。先前已记录了几种信号通路来调节癌症干细胞的发展和存活，包括 Notch、janus 激酶/STAT、Hippo/yes 相关蛋白 1 (YAP1)、Wnt 和 Hedgehog 信号。尽管已经开发出针对这些通路的药物，但临床试验中仅报告了适度的效果。 Hippo/YAP1 信号通路因参与上皮间质转化、细胞粘附、器官形成和肿瘤发生而成为癌症干细胞研究领域的前沿。本文回顾了胆管癌癌症干细胞研究的最新发现，并讨论了该疾病中癌症干细胞的潜在治疗靶向性。
胆管癌：新型治疗靶标
胆管癌（CCA）是一种从胆道树出现的恶性肿瘤。基于癌症的统计数据，早期CCA患者的5年存活率为30％。如果肿瘤已扩散到区域淋巴结，则5年生存率为24％。如果CCA扩散到人体的遥远部分，则5年生存率下降到2％。CCA是异质的，目前被归类为肝内，肺门或围栏旁或远端CCA（图1）（1）。根据先前使用单个机构的564例CCA患者（2）的报告，肝内，疗程和远端CCA的发生率分别为8％，50％和42％（2）。CCA是仅次于肝细胞癌（HCC）的第二常见原发性肝恶性肿瘤，占原发性肝癌总肝癌的10-20％（1，3）。尽管它被认为是一种罕见的癌症，因为美国的估计发病率为每100,000人（1），但CCA是一种侵略性恶性肿瘤，其特征是早期诊断的困难，然后是治疗方案有限，预后不良和死亡率较高（4）。结果，在美国，5年生存率约为10％（5）。治愈性手术切除是唯一的有效治疗方法，但患者经常在手术后复发和转移。术后辅助化疗可以提高手术后的存活率和治愈率，但是化学疗法的作用有限，并且5年的生存率具有潜在的治疗手术的30％以下（6）。
胆管癌：新的治疗靶点
引用本文：Keisaku Sato、Shannon Glaser、Domenico Alvaro、Fanyin Meng、Heather Francis 和 Gianfranco Alpini (2020)：胆管癌：新型治疗靶点，治疗靶点专家意见，DOI：10.1080/14728222.2020.1733528
EEG分形分析反映了中风后的大脑障碍肝内胆管癌的全身疗法
通讯癌症中心地址：Gregory J. Gores，M.D。医学和生理学教授Mayo Clinic 200 First Street SW，Rochester，MN 55905电话：507-284-0686;传真：507-284-0762电子邮件：gores.gregory@mayo.edu财务支持/利益冲突RKK报告咨询费或来自Agios，Astra Zeneca和Bristol-Myers Myers Squibb的咨询或指导委员会角色的咨询费（全部用于机构）；从Genentech/Roche（到个人）的IDMC会员资格咨询费用；以及来自Adaptimmune，Agios，Astra Zeneca，Bayer，Bristol-Myers Squibb，Eli Lilly，Emd Serono，Exelixis，Exelixis，Medimmune，Medimmune，Merck，Novartis，Novartis，Qed和Taiho的研究资金（向机构）。 JB部分由伦敦大学学院医院/伦敦大学学院生物医学中心资助，并且与本手稿无关。 gjg确认梅奥诊所的支持，并且与本手稿没有任何利益冲突。 AXZ作者贡献：所有4位作者都为本手稿的概念概述，撰写和编辑做出了贡献。 简短标题：胆管癌关键词：辅助治疗，检查点抑制剂，FGFR，IDH。 页数：标题字符：54摘要（单词）：总单词计数（包括参考）：参考：92图：1医学和生理学教授Mayo Clinic 200 First Street SW，Rochester，MN 55905电话：507-284-0686;传真：507-284-0762电子邮件：gores.gregory@mayo.edu财务支持/利益冲突RKK报告咨询费或来自Agios，Astra Zeneca和Bristol-Myers Myers Squibb的咨询或指导委员会角色的咨询费（全部用于机构）；从Genentech/Roche（到个人）的IDMC会员资格咨询费用；以及来自Adaptimmune，Agios，Astra Zeneca，Bayer，Bristol-Myers Squibb，Eli Lilly，Emd Serono，Exelixis，Exelixis，Medimmune，Medimmune，Merck，Novartis，Novartis，Qed和Taiho的研究资金（向机构）。JB部分由伦敦大学学院医院/伦敦大学学院生物医学中心资助，并且与本手稿无关。gjg确认梅奥诊所的支持，并且与本手稿没有任何利益冲突。AXZ作者贡献：所有4位作者都为本手稿的概念概述，撰写和编辑做出了贡献。简短标题：胆管癌关键词：辅助治疗，检查点抑制剂，FGFR，IDH。页数：标题字符：54摘要（单词）：总单词计数（包括参考）：参考：92图：1