结果:在 TGCT 中发现了两种与非肿瘤性滑膜细胞高度相似的复发性肿瘤细胞群。我们已将 GFPT2 确定为突出 TCGT 中肿瘤细胞的标记。我们发现肿瘤细胞本身不表达 CSF1R。我们确定了 TGCT 和 GCTB 中巨细胞之间重叠的 MAB 特征。结论:TGCT 中的肿瘤细胞与非肿瘤性滑膜细胞高度相似。肿瘤细胞缺乏 CSF1R 表明它们可能不受当前疗法的影响。肿瘤细胞中 GFPT2 的高表达与 YAP1/TAZ 通路的激活有关。此外,我们还确定了肿瘤细胞中血小板衍生的生长因子受体的表达。这些发现表明该肿瘤中还有两条额外的靶向通路。
Vimseltinib (DCC-3014) 是一种强效且高度选择性的集落刺激因子 1 受体 (CSF1R) 开关控制激酶抑制剂,可与开关口袋区域结合。2,3 在 TGCT 中,CSF1 基因表达异常,高水平的 CSF1 基因会驱动肿瘤肿块的扩张。4 Vimseltinib 与 CSF1R 受体结合可降低 CSF1 的作用,从而减少肿瘤生长和疾病症状。5,6 Vimseltinib 正处于临床开发阶段,用于治疗无法通过手术切除肿瘤的成人 TGCT 患者。在 III 期临床试验 (MOTION, NCT05059262) 中,参与者在第一部分每周两次口服 30 毫克 vimseltinib,共 24 周,然后在第二部分每周两次口服 30 毫克,这是长期开放标签治疗阶段。1
1. 巨细胞动脉炎:血清标志物(如C反应蛋白和红细胞沉降率)改善、发热消退和/或减少皮质类固醇剂量。2. 与检查点抑制剂治疗相关的炎性关节炎:关节疼痛、晨僵或疲劳减轻、日常生活活动功能改善、关节或腱鞘软组织肿胀减轻、实验室值改善、皮质类固醇剂量减少。3. 多关节型幼年特发性关节炎:运动受限改善;关节疼痛或压痛减轻;日常生活活动功能改善;晨僵或疲劳持续时间减少;皮质类固醇剂量减少;关节或腱鞘软组织肿胀减轻;实验室值改善。4. 风湿性多肌痛:肩部、颈部、上臂、臀部或大腿疼痛或僵硬减轻;运动范围改善;和/或疲劳减轻,血清标志物改善(例如,C反应蛋白,红细胞沉降率),发热消退,或减少皮质类固醇的剂量。5.类风湿性关节炎:关节疼痛,晨僵或疲劳减轻;功能或日常生活活动能力改善;关节或腱鞘软组织肿胀减轻;实验室值改善;皮质类固醇的剂量减少。6. Still 病:发热消退,皮疹或皮肤表现改善,血清标志物临床显著改善或正常化(例如,C反应蛋白,红细胞沉降率),皮质类固醇的剂量减少,关节疼痛/压痛,僵硬或肿胀减轻,疲劳减轻和/或功能或日常生活活动能力改善。7.系统性幼年特发性关节炎:运动受限改善;关节疼痛或压痛减轻;功能或日常生活活动能力改善;晨僵或疲劳持续时间减少;皮质类固醇的剂量减少;关节或肌腱鞘软组织肿胀减少;实验室值改善。注意:如果之前有批准的 EOC、被推翻的上诉或已支付的药房索赔,您可以回答是。是 否
Sydney Stern,博士 临床药理学审稿人 DTPM | OCP | OTS | CDER | FDA Sydney Stern 博士是 FDA 临床药理学办公室转化和精准医学部 (DTPM) 的临床药理学审稿人。她在马里兰大学巴尔的摩分校获得了临床研究理学硕士学位和药学博士学位。在攻读博士学位期间,她开发了一种小分子双重激活剂,以提高前体药物环磷酰胺的生物活性,并在治疗乳腺癌时保护心肌细胞免受阿霉素诱导的毒性。她在体外/体内外推方面拥有丰富的经验,特别是在基于肝脏的毒性模型方面,并领导了罕见疾病领域的多个大数据项目。她还领导了马里兰大学巴尔的摩分校与 Marlene 和 Stewart Greenbaum 综合癌症中心合作的一项名为“从细胞到社区”的试点项目,以加强早期科学家和癌症患者的双向学习。此外,她还曾担任肉瘤患者倡导全球网络 (SPAEN) 和救生筏小组共识委员会成员,负责制定腱鞘巨细胞瘤等罕见疾病的标准化指南。悉尼在罕见疾病方面的专业知识促成了许多针对骨巨细胞瘤和腱鞘巨细胞瘤等疾病的患者和医生计划的制定。
例如,弯曲腕部或移动手指将肌肉和肌腱带入行动。当一个人弯曲手指时,肌腱移动约2英寸。手的肌腱被包裹在鞘或肌腱滑动的袖子中。鞘的内壁包含产生湿润的液体以润滑肌腱的细胞。润滑对于肌腱的正常和平滑功能至关重要。随着手的重复或过度运动,润滑系统可能会出现故障。它可能不会产生足够的液体,或者可能产生润滑质量较差的液体。润滑系统的故障会在肌腱及其鞘之间产生摩擦,从而在肌腱区域引起炎症和肿胀。反过来,肿胀挤压了手腕或腕管中的中位神经。炎症的重复发作会导致纤维组织形成。纤维组织使肌腱鞘和后肌腱运动增厚。
手术切除(开放或关节镜下滑膜切除术)是TGCT的标准治疗方法,但据报道局部复发率为16% – 47%(4,5)。此外,TGCT的发病机制归因于集落刺激因子1(CSF-1)的过度表达,这是由于CSF1基因与t(1,2)易位中的VI型胶原α3启动子融合导致的CSF-1过度表达(6)。因此,针对CSF-1 /集落刺激因子1受体(CSF-1R)轴的全身疗法已经开发出来(7)。培昔达替尼是美国首个获批的用于治疗TGCT患者的全身疗法(8)。据报道,该药物的反应率良好,但也需要进行包括肝毒性在内的风险评估(9)。相比之下,其他治疗药物也已提出,在治疗
Intra-articular administration: Rheumatoid arthritis Osteoarthritis with an inflammatory component Soft tissue administration (intrabursal, periarticular, into tendon sheath): Synovitis not associated with infection Epicondylitis Tenosynovitis Plantar fasciitis Bursitis Intralesional: Keloids Localized lichen planus Localized lichen simplex Granuloma annulare Discoid lupus红斑甲虫Areata 4.2替代甲酯乙酸替代乙酸甲酯的方法和方法不应与任何其他悬浮剂或溶液混合。肠胃外药物应在悬架和容器允许时在给药前视觉检查颗粒物和变色。乙酸乙酸酯乙酸可以由以下任何途径使用:肌肉内,关节内,周围,术后,术后和肌腱鞘。不得由鞘内或静脉内路线使用(请参阅第4.3和4.8节)。可以通过使用最低期限的最低有效剂量来最大程度地减少不良影响(请参阅第4.4节)。甲基泼尼松型乙酸酯小瓶仅用于单剂量使用。肌肉内 - 为了持续的全身效应:过敏状况(哮喘,药物反应),80 - 120 mg(2 - 3 mL)。皮肤病学条件,40 - 120 mg(1 - 3 mL)。风湿性疾病和胶原蛋白疾病(类风湿关节炎,SLE),每周40 - 120 mg(1 - 3 mL)。剂量必须个性化,并取决于所治疗的状况及其严重性。肌肉注射的频率应取决于临床反应的持续时间。
定义和缩略词 减排计划 一项活动的书面计划,确定计划缺陷、纠正时间表、负责纠正的个人、在此期间要采取的步骤以及导致减排延迟的情况说明。 减排优先级数 (APN) 一个由两部分组成的计算结果,是 RAC 乘以计算出的 CEI 的乘积。该表达式允许 MPHA PM 评估减排资金的优先级。 行政控制 通过控制或操纵工作时间表或工作过程来限制暴露于有害条件的程序和实践。如果您无法改变流程或工作场所以减少身体压力,则应使用行政控制来降低劳动力的风险暴露。行政控制与工程控制结合使用时效果最佳。 成本效益分析 一种定量程序,根据一组预先建立的规则比较拟议项目或行为的成本和收益。当可用资金无限时,为了确定项目的排序顺序以最大化回报率,收益除以成本的商是合适的形式;为了在资源有限的情况下最大化绝对回报,收益-成本是合适的形式。成本效益指数 (CEI) 用单一值表示减排项目的成本与实施减排项目可能产生的效益(以事故发生频率和严重程度的降低来衡量)之间的比率的指标。CEI 是基于估计的风险评估和减排成本的指标,按照 DoDI6055.1 计算。累积性创伤性疾病 由反复的生物机械应力引起的健康障碍。用于此类疾病的其他术语包括:“工作相关的肌肉骨骼疾病”、“重复性运动损伤”、“职业过度使用综合症”和“重复性劳损”。肌腱疾病是一类肌肉骨骼疾病,涉及手、腕、肘、肩、脊柱(颈部和背部)和下肢的肌腱、腱鞘和相关骨骼、肌肉和神经的损伤。此类疾病的例子包括腕管综合征、网球肘、肌腱炎、腱鞘炎、德奎文氏病和下背部劳损。损伤损伤是指因失去对危险的控制而导致的损伤严重程度或身体、功能或金钱损失。事故死亡事故导致损伤发生后一年内发生的死亡。致残损伤导致永久性残疾或事故发生后任何程度的暂时性完全残疾的损伤。工程控制工程控制是对设计、工作站、设备、材料、制造商
肉瘤是一类异质性罕见癌症,具有共同的间叶来源。然而,特定亚型的肉瘤具有不同的临床、病理和分子特征,导致对目前批准的标准治疗方法的反应不同,总体预后也各异 ( 1 )。尽管肉瘤种类繁多(目前世界卫生组织 (WHO) 的分类将肉瘤分为约 100 种组织学亚型),但在过去 40 年中,一刀切的治疗方法一直主导着晚期软组织肉瘤 (STS) 的治疗。骨肉瘤的治疗方法类似。尽管化疗最初在总体生存率方面取得了显著进展,但目前仅有传闻中的靶向疗法或免疫疗法被批准用于治疗肉瘤。因此,临床上迫切需要从分子水平上了解这些肿瘤,以“打破天花板”并显著影响这些患者的预后(2、3)。在多样化和罕见的肉瘤群体中,开发个性化、分子信息疗法具有挑战性。因此,目前只有一小部分软组织或骨肉瘤患者能从基因组靶向治疗中受益(4-7)。目前,美国食品药品管理局 (FDA) 批准用于治疗肉瘤的生物标志物靶向疗法很少,包括针对胃肠道间质瘤 (GIST) 的 KIT 和 PDGFRA、腱鞘巨细胞瘤的 CSF1R、上皮样肉瘤的 EZH2、血管周上皮样细胞分化瘤 (PEComa) 的 mTOR 和炎性肌成纤维细胞瘤的 ALK( 4 , 7 – 10 )。在过去十年中,随着对多种肿瘤类型致癌分子改变的了解不断加深,以及高效靶向疗法的出现,开启了药物开发的新时代,其特点是与组织学无关、生物标志物驱动的疗法( 11 )。在这个新时代,正在开发用于治疗特定分子改变的疗法,无论肿瘤组织来源如何。迄今为止,FDA 已批准六种药物作为组织学不可知论疗法,针对四种不同的分子生物标志物(12-16)。组织学不可知论开发首次被认可为一种新的药物审批监管途径,是因为微卫星不稳定性高 (MSI-H) 表型被认定为抗 PD-1 免疫检查点抑制剂疗效的预测生物标志物。这引发了一系列试验,研究使用 pembrolizumab 治疗来自不同原发来源的 MSI-H 肿瘤患者。初始疗效结果显著;总体缓解率 (ORR) 为 39%,包括具有 15 种不同肿瘤组织学的患者。此外,这种反应的持久性令人印象深刻——78% 的反应在六个月后持续 (17)。这些结果是 FDA 历史上不分组织学批准派姆单抗用于 MSI-H 肿瘤患者的基础。从那时起,派姆单抗的疗效已在更多患者中得到证实。此外,另一种抗 PD-1 药物 dostarlimab-gxly 也已获批用于相同适应症 ( 12 , 14 )。随后,拉罗替尼和恩曲替尼获批用于治疗 NTRK 融合实体瘤,派姆单抗获批用于治疗高肿瘤突变负荷 (TMB-H) 实体瘤,最近,达拉非尼和曲美替尼联合用药获批用于治疗 BRAF V600E 突变实体瘤 ( 13 ,