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2023; 19（11）：3544-3557。 doi：10.7150/ijbs.82566研究论文MDM2抑制是合成的致命性致死性，通过
由PTEN缺乏症驱动的结直肠癌（CRC）表现出很高的转移风险，肿瘤阶段的进步和抗化疗的耐药性，在尚未开发出有效的治疗。在这项研究中，我们在CRC中进行了合成致命药物筛查，发现缺陷PTEN缺乏CRC细胞非常容易受到MDM2抑制作用。MDM2抑制剂治疗或其沉默选择性地抑制了缺乏PTEN的CRC在体外和小鼠模型中的生长。从机械上讲，PTEN损失增加了主动AKT的水平，随后增加了MDM2磷酸化，从而限制了PTEN - / - CRC细胞中的p53功能。MDM2反过来抑制CRC中激活的p53，尤其是在PTEN - / - CRC细胞中。MDM2抑制剂的合成致死作用在很大程度上取决于p53，因为p53沉默的细胞或缺乏p53的细胞未能在PTEN缺乏细胞中表现出合成的致死性。我们进一步表明，MDM2抑制导致Bcl2-BAX比率的p53依赖性逆转，这有助于PTEN缺陷CRC中线粒体介导的凋亡细胞死亡。这项研究表明，MDM2的药理学靶向可能是PTEN缺陷CRC的潜在治疗策略。
组蛋白脱乙酰基酶抑制剂可减弱致命的大鼠肠粘膜损伤
几项研究表明，缺氧诱导因子1（HIF-1）在缺氧诱导的细胞屏障损伤中起关键作用（7,8）。HIF-1增加了红细胞生成素（EPO）的表达，保留内皮细胞中内皮一氧化氮合酶（ENOS）的含量，而细胞外信号调节激酶（ERK）激活ENOS激活ENOS以产生一氧化氮（NO）（NO）（NO）（9）。几项研究表明，eNOS产生的没有可以调节胃肠道粘膜血流并保护胃肠道免受损伤（10,11）。还报道了组蛋白脱乙酰基酶抑制剂（HDACIS）可以预防燃烧诱导的肠道屏障功能障碍（12）。2-甲基2戊酸（2m2p）和丙戊酸（VPA）都是HDACIS；它们的结构相似，但是2M2P的效果比VPA弱。先前的研究发现，乙酰组蛋白H3在K9（AC-H3K9）是反映组蛋白乙酰化水平的可靠指数（13）。Zonula occludens-1（ZO-1）是紧密连接（TJ）蛋白家族的代表性蛋白质，这是肠上皮屏障调节的主要因素。降低TJ蛋白表达和分布的变化在发生功能损害对肠上皮屏障的功能损害中起重要作用（14）。但是，很少有研究研究VPA诱导的NO是否参与增加肠粘膜血流（IMBF）并保护肠粘膜屏障。此外，据报道，HIF-1诱导的EPO可能会在
淋巴淋巴虫组织细胞增多症和弥散性血管内凝血被低估了，但嵌合抗原受体中的致命不良事件
造血毒性是嵌合抗原受体T细胞（CAR T）治疗后最常见的长期不良事件（AE）。然而，接受关键临床试验中的汽车治疗的患者受到限制性选择标准，这意味着罕见但致命的毒性被低估了。在这里，我们在2017年1月至2021年12月之间系统地分析了使用美国食品药物管理局不利事件报告系统（FAERS）的CAR T相关AE。不成比例分析； ROR的下限和IC 95％的置信区间（CI）（CI）（ROR 025和IC 025）的下限分别超过一个，零被认为是显着的。在105,087,611个报告中，鉴定了5,112辆与CAR T相关的血毒性报告。We found 23 signi fi cant over-reporting hematologic AE (ROR025 >1) compared to the full database, of which hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH; n=136 [2.7%], ROR 025 = 21.06), coagulopathy (n=128 [2.5%], ROR 025 = 10.43), bone marrow failure （n = 112 [2.2％]，ROR 025 = 4.88），散布血管内凝结（DIC; n = 99 [1.9％]，ROR 025 = 9.64）和B细胞aplasia（n = 98 [1.9％]，ROR 025 = 118.16，所有IC 025> 025> 025> 0）是一定的。重要的是，HLH和DIC的死亡率分别为69.9％和59.6％。最后，使用LASSO回归分析鉴定出造血毒性相关的死亡率为41.43％，而与死亡相关的血液学AE进行了鉴定。这些发现可以帮助临床医生早期发现那些很少报告但致命的血液学AE的发现，从而降低了汽车T受体严重毒性的风险。
陆军致命事件家庭简报计划
提议者和例外权力。本法规的提议者是副参谋长，G-1。提议者有权批准与控制法律和法规一致的本法规的例外或豁免。提议者可以书面形式将此批准权委托给提议机构或其直接报告单位或战地行动机构内的上校或文职同等级别的部门负责人。活动可以通过提供理由来请求豁免本法规，理由包括对预期收益的全面分析，并且必须包括活动高级法律官员的正式审查。所有豁免请求都将由请求活动的指挥官或高级领导签署，并通过其上级总部转发给政策提议者。有关具体要求，请参阅 AR 25 - 30。
致命的骄傲配偶信.pdf - 麦康奈尔空军基地
2023 年 3 月 22 日 — 对任何人来说都不是新鲜事，但将其与我们正在尝试开发的功能类型相结合则非常新颖。演习参与者每天都可以访问...
高输出量心力衰竭，一种致命且被遗忘的心力衰竭原因
简介心力衰竭患者的心输出量 (CO) 通常较低或正常。然而，一些患者的 CO 较高，被视为高输出量心力衰竭 (HOHF)。HOHF 的特征尚不清楚，在临床上仍未得到充分认识。在底特律 VA，我们开展了一项质量改进项目，以确定这一独特患者群体的特征，确定预测因素并提高对这一实体的认识。方法将 HOHF 患者与射血分数保留 (HFpEF) 且 CO 正常的心力衰竭患者进行比较。HOHF 定义为 2008 年至 2021 年期间进行右心导管插入术时 CO >8 L/分钟。收集并使用描述性和单变量分析比较了有关血流动力学、合并症和死亡率的回顾性数据。结果除吸烟和 CKD 在 HOHF 组中较高外，各组之间的年龄或种族或分析的合并症发生率没有显着差异。HOHF 组中的大多数患者的 EF 保留 (91%)。患者的平均楔压相似，但 HOHF 组的肺血管阻力和全身血管阻力明显较低。HOHF 患者的死亡率为 48.6%，而对照组的死亡率为 18.9%（p<0.05）。只有 13% 的患者被诊断为 HOHF。
自杀预防/致命手段安全 POC - MyNavyHR
如果你正在考虑自杀，担心船友，或需要情感支持，生命线网络在全美 24/7 全天候开放。退伍军人危机热线 - 拨打 988 然后按 1。 为了防止自杀，各级领导必须创造建立保护因素和减少风险因素的氛围，在其单位内营造一种联系感和凝聚力，根除各种无法控制的压力、毒性、敌意和骚扰。 水手会受到指挥风险因素和个人风险因素的影响。 自杀的风险因素包括主要关系破裂、地位丧失、心理健康问题、被拒绝或被抛弃的感觉、药物使用或滥用增加、待决的法律/纪律处分、过渡期和获得致命手段。 指挥部必须制定和演练他们的自杀危机应对计划，知道在危机发生时如何让水手得到他们需要的护理。 致命手段安全可以挽救生命 - 它已被证明可有效防止自杀。 枪锁是保护枪支安全的方法之一，并且已被证明可以通过在人与枪支之间建立距离和时间来有效降低自杀的可能性。
在令人担忧的中和抗性变异病毒浪潮中，疫苗诱导的保护作用与老年人和体弱者预防致命的 COVID-19 相关
保留所有权利。未经许可不得重复使用。永久。预印本（未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 medRxiv 许可，可以在此版本中显示预印本。版权所有者于 2023 年 2 月 23 日发布此版本。；https://doi.org/10.1101/2023.02.16.23286009 doi: medRxiv preprint
与加利福尼亚最致命的野火的气候创伤有关干扰处理和额脑功能的差异
随着气候变化加剧了极端天气灾难，受影响社区的心理健康是一个不断提高的关注点。在最近对725名加利福尼亚人的研究中，我们表明，直接暴露于加利福尼亚最致命的野火（2018年的CAMP FIRE）的人比未暴露于火灾的对照组的慢性慢性症状明显更大。在这里，我们研究了这些个体的子仪：直接暴露（n = 27），间接暴露（他们目睹了大火，但没有直接影响，n = 21），与年龄和性别匹配的非暴露罪（n = 27）。所有参与者都接受了同步脑电图（EEG）脑记录的认知测试。在我们的样本中，有67％的人直接暴露于火灾中，报道了最近发生的创伤，而间接暴露的印度人中有14％和0％的非暴露对照组报告了最近的创伤暴露。暴露的个体表现出明显的认知缺陷，尤其是在干扰处理任务和刺激诱发的额额质体活动上，如该任务所测量的。在所有受试者中，我们发现左额叶皮质中刺激诱发的活性与总体改善的干扰处理效率有关，这表明在火灾暴露的个体中观察到的活动增加可能反映了与认知控制相关的皮质过程的补偿性增加。据我们所知，这是第一个研究最近气候创伤的认知和潜在神经影响的研究。