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World File Search System致畸性
药品名称：Abemaciclib
特殊人群： • 与白种人患者相比，东亚患者出现不良事件的频率可能更高2 • 与年轻患者相比，65 岁或以上的患者可能出现更多的血液学不良事件、低钾血症、低钙血症和严重感染2 致癌性：未发现信息 致突变性：Ames 试验中无致突变性。在哺乳动物体外和体内染色体试验中，Abemaciclib 无致染色体断裂现象。2,6 生育力：在动物研究中，在男性受试者中，当剂量高达人类所用剂量的两倍时，观察到精子减少症和睾丸、附睾、前列腺和精囊萎缩/变性/坏死。未观察到对女性生殖器官的影响。2,6 怀孕：在动物研究中，在器官形成期间给予 abemaciclib 时，母体暴露量大约等于按照推荐剂量预期的人类暴露量，则具有致畸性。研究结果包括胎儿体重下降以及心血管和骨骼畸形和变异的发生率增加。对于有生育能力的女性，建议在开始治疗前进行妊娠测试。在治疗期间以及最后一次服药后至少三周内应采取避孕措施。2,6 不建议母乳喂养，因为药物可能会分泌到乳汁中。在治疗期间以及最后一次服药后至少三周内不要母乳喂养。2,6
抗贫血药物的胚胎毒性测试来自...
SelternAnthera Sessilis是湿地本地的一种植物，在菲律宾通常被称为“ Bunga-Bunga”（Tagalog）。目前，A。Sessilis可以作为一种天然产品，可以在菲律宾打击贫血。贫血与糖尿病是怀孕期间经历的并发症之一。这项研究旨在通过测试怀孕小鼠的胚胎毒性和可能的致畸作用来确定塞西里斯的安全性作为孕妇的补充。实验设计包括补充7.3 mg/ml（低）和73 mg/ml（高）A。sessilis对怀孕的大坝，而不是10,000 IU/kg异替诺诺诺（阳性对照），大豆油（车辆对照）和蒸馏水（负对照组）。生殖参数，组织学参数和基因表达模式变化。大坝和胚胎降低了生殖性能和诱导的致畸性。给药低剂量（7.3 mg/ ml）的塞西里斯囊囊没有显示大坝和胚胎发育的生殖性能的显着变化（E11.5）。尽管不显着，但与阴性对照组相比，较高剂量（73 mg/ml）的塞塞里菌会略有降低生殖性能和胚胎生长。根据免疫组织化学结果，与阴性对照组相比，塞西里斯抗体的高剂量基团显着增加了胚胎肝脏中Bcl-2抗凋亡蛋白的表达（E11.5）。这项研究的结果表明，在怀孕期间，使用塞西里斯曲霉作为补充剂可能是有益的。
药物名称：卡铂
特别注意事项：禁忌症：• 有卡铂、其他铂类药物（如顺铂）或甘露醇 12 的过敏反应史（每个制造商）；但是，一些对卡铂过敏的患者可以接受再次使用卡铂或在采取适当预防措施的情况下改用顺铂 2,15,16 警告：• 先前接触顺铂会增加毒性的风险和严重程度（例如骨髓抑制、恶心、呕吐、周围神经病变、耳毒性）12 特殊人群（老年病学）：65 岁以上的患者周围神经病变的发病率增加，骨髓抑制可能更严重。此外，老年患者更容易出现与年龄相关的肾功能障碍，这可能需要减少剂量并仔细监测血细胞计数。 2,11 致癌性：使用卡铂治疗数年后，曾报告出现急性早幼粒细胞白血病和骨髓增生异常综合征/急性髓细胞白血病。17 致突变性：体外研究表明，卡铂具有致突变性。17 生育能力：卡铂可能导致患者出现性腺抑制（如闭经、无精子症），这通常与治疗剂量和治疗时间有关，并且可能是不可逆的。动物研究报告了明显的卵巢萎缩。如果适用，应考虑在治疗前保留生育能力。17 怀孕：动物研究显示，卡铂具有胚胎毒性和致畸性。对于有生育能力的女性患者，建议在治疗期间以及治疗结束后至少 7 个月内避孕。对于有生育能力的女性伴侣的男性患者，建议在治疗期间以及治疗结束后至少 4 个月内避孕。18
药品名称：尼拉帕尼
警告： • 曾报告出现高血压和高血压危象；治疗前应很好地控制现有的高血压 4 • 接受尼拉帕尼治疗的患者中曾报告出现骨髓增生异常综合征/急性髓细胞白血病 (MDS/AML) 5 特殊人群：体重低的患者可能比体重较高的患者出现更多的 3 级或 4 级药物不良反应；可能需要减少剂量。2,4 致癌性：未发现信息 致突变性：Ames 试验中无致突变性。尼拉帕尼在哺乳动物体外和体内染色体试验中具有致染色体断裂作用。2,3 生育力：在动物研究中，与人类临床暴露后的暴露相比，在较低暴露量下观察到精子发生减少、睾丸小和生殖细胞耗竭（在睾丸和附睾中）。最后一次服药四周后，这些发现有可逆性的趋势。2,3 怀孕：尚未进行生殖研究；然而，根据其作用机制，如果在怀孕期间使用尼拉帕尼可能会对胎儿造成伤害。尼拉帕尼具有遗传毒性，并积极靶向分裂细胞，因此，它有可能导致致畸性和胚胎-胎儿死亡。育龄妇女应在治疗期间以及最后一次服药后至少一个月至六个月内采取避孕措施。2,3,1 不建议母乳喂养，因为药物可能会分泌到乳汁中。女性应在最后一次服药后至少一个月再进行母乳喂养。2,3
药物名称：阿糖胞苷
警告： • 对已有药物引起的骨髓抑制或肝功能受损的患者慎用阿糖胞苷 2 • 由于潜在毒性，请勿将含苯甲醇的产品或用保存的稀释剂重构的产品用于鞘内注射、用于新生儿或用于高剂量阿糖胞苷方案 2 • 高剂量疗法（2,000-3,000 mg/m 2 ）可能会引起严重甚至致命的中枢神经系统、胃肠道和肺部毒性 2 致癌性：阿糖胞苷具有潜在致癌性。1 致突变性：Ames 试验和哺乳动物体外突变试验显示致突变性。阿糖胞苷在哺乳动物体外和体内染色体试验中具有致染色体断裂作用。9 生育力：在动物研究中，使用阿糖胞苷治疗后观察到精子头部异常。尚未进行正式的生育力研究。 10-12 据报道，阿糖胞苷具有可逆性和不可逆性生殖细胞毒性。4,13 尚无确定总剂量，低于该剂量不会对生育力造成风险。睾丸或卵巢功能受损程度的预测受多种变量影响，包括给药途径、治疗剂量和疗程、治疗频率以及联合治疗的使用。4,13 妊娠：动物研究表明，阿糖胞苷具有胚胎毒性和致畸性，并在多种物种中产生围产期和产后毒性。虽然在妊娠三个阶段接受治疗的患者均能产下正常婴儿，但也有报道称，胎儿可能出现先天性畸形，尤其是在妊娠前三个月胎儿接触阿糖胞苷时。报道的先天性畸形包括上肢和下肢远端缺损、肢体和耳朵畸形、脾脏肿大以及绒毛膜组织中的 C 三体染色体异常。如果在妊娠中期或晚期开始使用阿糖胞苷，则风险肯定存在，但会降低。10-12 由于阿糖胞苷可能会分泌到乳汁中，因此不建议母乳喂养。2
药物名称：克唑替尼
禁忌症： • 患有先天性长 QT 综合征或持续校正心电图间期 (QTc) ≥500 毫秒的患者 1 警告： • 据报道有视力障碍；驾驶或操作机器的能力可能会受到影响。1 • 据报道有心动过缓；基线心率较低或有晕厥、心律失常、其他心律失常、缺血性或充血性心脏病病史或正在服用其他降低心率的药物的患者应谨慎使用 1 • 据报道有 QTc 延长；有 QTc 延长病史或倾向延长的患者或正在服用已知会延长 QTc 间期的其他药物的患者应谨慎使用。治疗前获取基线心电图并纠正电解质紊乱。1 • 潜在的光毒性；尽量减少暴露在阳光和其他紫外线发射源下 1 特殊人群：尚未确定对儿科患者的安全性和有效性。毒理学研究发现，未成熟动物的生长长骨中骨形成减少。1 致癌性：未发现信息 致突变性：细菌回复突变试验中不具有致突变性。在哺乳动物体外和体内染色体试验中，克唑替尼具有致染色体断裂作用。阳性的动粒检测提示存在非致畸机制。1 生育力：在对大鼠进行的毒理学研究中，观察到对雄性和雌性生殖器官的可逆性影响，包括睾丸粗线期精母细胞和卵巢卵泡的单细胞坏死。1 妊娠：FDA 妊娠分类 D。4 有证据表明该药对人类胎儿有风险，但尽管存在风险，孕妇使用该药的益处可能是可以接受的（例如，如果在危及生命的情况下需要使用该药，或者用于治疗严重疾病，而更安全的药物不能使用或无效）。克唑替尼已被证明对怀孕的大鼠和兔子有胎儿毒性，但不具有致畸性。建议在治疗期间以及完成治疗后的 90 天内采取适当的避孕措施。1 由于药物可能会分泌到母乳中，因此不建议母乳喂养。
SALL4B 不是 IMiD 的目标，但对 SALL4- 很重要...
1 Zeng, SS 等人。转录因子 SALL4 调节 EpCAM 阳性肝细胞癌的干性。J Hepatol 60 , 127-134，doi:10.1016/j.jhep.2013.08.024 (2014)。2 Yong, KJ 等人。癌胚基因 SALL4 在侵袭性肝细胞癌中的作用。N Engl J Med 368 , 2266-2276，doi:10.1056/NEJMoa1300297 (2013)。3 Li, A. 等人。小鼠和人类髓系白血病发生中的 SALL4/MLL/HOXA9 通路。J Clin Invest 123 , 4195-4207，doi:10.1172/JCI62891 (2013)。 4 Li, A. 等。SALL4 是子宫内膜癌的新靶点。Oncogene 34 , 63-72，doi:10.1038/onc.2013.529 (2015)。5 Yuan, X. 等。SALL4 通过激活 CD44 表达促进胃癌进展。Oncogenesis 5 , e268，doi:10.1038/oncsis.2016.69 (2016)。6 Matyskiela, ME 等。SALL4 作为沙利度胺依赖性 cereblon 底物介导致畸性。Nat Chem Biol 14 , 981-987，doi:10.1038/s41589-018-0129-x (2018)。7 Donovan, KA 等。沙利度胺促进 SALL4 的降解，SALL4 是一种与 Duane Radial Ray 综合征有关的转录因子。Elife 7 , doi:10.7554/eLife.38430 (2018)。8 Dang, CV, Reddy, EP, Shokat, KM 和 Soucek, L. 对“不可用药”的癌症靶点进行药物治疗。Nat Rev Cancer 17 , 502-508, doi:10.1038/nrc.2017.36 (2017)。9 Verdine, GL 和 Walensky, LD 对癌症中不可用药的靶点进行药物治疗的挑战：从针对 BCL-2 家族成员中吸取的经验教训。Clin Cancer Res 13 , 7264-7270, doi:10.1158/1078-0432.Ccr-07-2184 (2007)。 10 Cromm, PM 和 Crews, CM 靶向蛋白质降解：从化学生物学到药物发现。Cell Chem Biol 24 , 1181-1190, doi:10.1016/j.chembiol.2017.05.024 (2017)。11 Tanimura, N.、Saito, M.、Ebisuya, M.、Nishida, E. 和 Ishikawa, F. 干细胞相关因子 Sall4
药品名称：Selpercatinib
警告： • 严重肝功能不全（Child-Pugh C）患者需要减少起始剂量并更频繁地监测 AST/ALT 2,3 • 在开始治疗前应充分控制已有的高血压 2,3 • 可能需要减少 selpercatinib 剂量以应对涉及 CYP 3A4 代谢途径的药物相互作用 2,3 • 据报道 QTc 延长；在治疗前纠正电解质异常并监测已知风险因素患者的心电图和电解质 2,3 • selpercatinib 与伤口愈合受损和出血有关；接受外科手术的患者可能需要停止使用 selpercatinib 2,3 • 肿瘤负担高、肿瘤快速生长、肾功能不全或脱水的患者可能会增加肿瘤溶解综合征的风险 2 特殊人群：如果使用 selpercatinib 治疗，生长板开放的儿科患者可能会增加生长迟缓的风险。在幼年动物研究中，观察到骨骺生长板肥大、股骨长度减少、骨矿物质密度降低和牙齿异常（例如牙齿发育不良、牙齿变色和错颌畸形）。有些影响是不可逆的。监测开放生长板患者的生长板异常。2 致癌性：尚未进行致癌性研究。2,3 致突变性：在 Ames 试验中无致突变性。Selpercatinib 在哺乳动物体内染色体试验中具有致染色体断裂作用，但在哺乳动物体外染色体试验中无致染色体断裂作用。2,3 生育力：在动物研究中，雄性受试者在暴露量低于人类临床暴露量时表现出睾丸退化、附睾腔内精子减少、剂量依赖性睾丸生殖细胞耗竭和精子细胞滞留。在暴露量约为预期人类临床暴露量的两倍时观察到精子形态的改变。当未成年雄性受试者后来在青春期与未经治疗的雌性交配时，生殖能力也会受到影响。观察到的影响包括：雄性生育力和交配指数降低、着床前和着床后损失增加、可存活胚胎减少。在雌性受试者中，发情周期数减少，可存活胚胎减少，着床后损失增加，暴露程度与人类临床暴露后相似。据报道，暴露程度低于人类临床暴露后，黄体减少或缺失，以及黄体囊肿存在。2,3 Selpercatinib 可能会损害有生育能力的男性和女性的生育能力。2 怀孕：在动物研究中，selpercatinib 具有致畸性并导致胚胎胎儿毒性。在类似或更高的暴露水平下，观察到结构畸形、早期吸收、胎儿体重下降、着床后损失增加和存活胎儿减少。比人类临床暴露后观察到的要多。2 建议在开始治疗前对有生育能力的女性患者进行妊娠测试。建议在治疗期间以及最后一次服用 selpercatinib 后至少 2 周内对有生育能力的女性患者和有生育能力的女性伴侣的男性患者进行避孕。2 由于可能分泌到乳汁中，因此不建议母乳喂养。女性在治疗期间以及最后一次服用 selpercatinib 后 2 周内不应母乳喂养。2
了解目标蛋白质降解
1. 什么是蛋白质？它们有什么作用？：MedlinePlus Genetics。访问日期：2021 年 5 月 3 日。https://medlineplus.gov/genetics/understanding/howgeneswork/protein/ 2. Klaips CL、Jayaraj GG、Hartl FU。衰老和疾病中的细胞蛋白质稳态途径。J Cell Biol。2017；217(1):51-63。doi:10.1083/jcb.201709072 3. Ciechanover A。蛋白水解：从溶酶体到泛素和蛋白酶体。Nat Rev Mol Cell Biol。2005；6(1):79-87。doi:10.1038/nrm1552 4. Oprea TI、Bologa CG、Brunak S 等人。人类基因组中未探索的治疗机会。天然药物发现评论。2018；17(5):317-332。doi:10.1038/nrd.2018.14 5. Hopkins AL、Groom CR。可用药基因组。天然药物发现评论。2002；1(9):727-730。doi:10.1038/nrd892 6. Collins I、Wang H、Caldwell JJ、Chopra R。通过调节泛素-蛋白酶体途径进行靶向蛋白质降解的化学方法。Biochem J。2017；474(7):1127-1147。doi:10.1042/BCJ20160762 7. Ito T、Ando H、Suzuki T 等人。确定沙利度胺致畸性的主要靶点。Science。 2010;327(5971):1345-1350。doi:10.1126/science.1177319 8. Krönke J、Udeshi ND、Narla A 等。来那度胺可导致多发性骨髓瘤细胞中 IKZF1 和 IKZF3 选择性降解。Science。2014;343(6168):301-305。doi:10.1126/science.1244851 9. Lu G、Middleton RE、Sun H 等。骨髓瘤药物来那度胺可促进 cereblon 依赖性 Ikaros 蛋白破坏。Science。2014;343(6168):305-309。 doi:10.1126/science.1244917 10. Gandhi AK、Kang J、Havens CG 等。免疫调节剂来那度胺和泊马度胺通过调节 E3 泛素连接酶复合物 CRL4(CRBN.) 诱导 T 细胞阻遏物 Ikaros 和 Aiolos 降解，从而共刺激 T 细胞。Br J Haematol。2014；164(6):811-821。doi:10.1111/bjh.12708 11. Chamberlain PP、Lopez-Girona A、Miller K 等。人类 Cereblon–DDB1–来那度胺复合物的结构揭示了对沙利度胺类似物反应的基础。Nat Struct Mol Biol。2014；21(9):803-809。 doi:10.1038/nsmb.2874 12. Ito T, Handa H. Cereblon 及其下游底物作为免疫调节药物的分子靶点。Int J Hematol。2016；104(3):293-299。doi:10.1007/s12185-016-2073-4 13. Matyskiela ME, Lu G, Ito T 等人。一种新型 cereblon 调节剂将 GSPT1 募集到 CRL4 CRBN 泛素连接酶中。Nature。2016；535(7611):252-257。doi:10.1038/nature18611 14. Chamberlain PP, Cathers BE。Cereblon 调节剂：低分子量蛋白质降解诱导剂。Drug Discov Today Technol。 2019；31：29-34。doi：10.1016/j.ddtec.2019.02.004 15. Baek K、Schulman BA。分子胶概念固化。Nat Chem Biol。2020；16(1)：2-3。doi：10.1038/s41589-019-0414-3 16. Scheepstra M、Hekking KFW、van Hijfte L、Folmer RHA。药物发现中用于蛋白质降解的双价配体。Comput Struct Biotechnol J。2019；17：160-176。doi：10.1016/j.csbj.2019.01.006