哈维·库欣 (Harvey Cushing) 教授 神经外科系主任 神经外科、眼科学、肿瘤学和生物医学工程教授 约翰霍普金斯医学院首席神经外科医生 亨特神经外科研究中心主任 个人数据: 临床和行政办公室: 研究办公室 约翰霍普金斯医院 约翰霍普金斯大学医学院 1800 Orleans St. / Zayed 6-6115 1550 Orleans St / CRB2-2M41 马里兰州巴尔的摩 21287 马里兰州巴尔的摩 21231 行医执照: 马里兰州:D0024362 有效期至 2024 年 9 月 30 日 华盛顿特区:MD041896 有效期至 2024 年 12 月 31 日 佛罗里达州:ME138934 有效期至2023 年 1 月 31 日批准为宾夕法尼亚州、新泽西州和西弗吉尼亚州的患者进行远程医疗 NPI:1710944269 MD CDS:M22634 Exp。2024 年 4 月 30 日 DEA 管制物质:AB8953110 Exp。 2025 年 7 月 31 日 教育与培训: 论文: “选择性致癌物-DNA 相互作用的机制” 生物学荣誉论文,纽约大学,1973 年 6 月。 “新生血管的控制” 荣誉论文,哈佛医学院,1978 年。 AB 1970 - 1973 纽约大学,(优异) 1973 - 1974 哈佛大学,艺术与科学研究生院生物化学系,医学博士 1974 - 1978 哈佛医学院(优异) 1978 - 1979 彼得本特布莱根医院,普通外科住院医师
AIIC - 澳大利亚工业化学品名录;ASTM - 美国材料测试协会;bw - 体重;CERCLA - 综合环境反应、赔偿和责任法;CMR - 致癌物、诱变剂或生殖毒物;DIN - 德国标准化协会标准;DOT - 运输部;DSL - 国内物质清单(加拿大);ECx - 与 x% 反应相关的浓度;EHS - 极其危险物质;ELx - 与 x% 反应相关的负载率;EmS - 紧急时间表;ENCS - 现有和新化学物质(日本);ErCx - 与 x% 增长率反应相关的浓度;ERG - 紧急响应指南;GHS - 全球协调制度;GLP - 良好实验室规范;HMIS - 危险材料识别系统;IARC - 国际癌症研究机构;IATA - 国际航空运输协会; IBC - 《国际散装运输危险化学品船舶建造与设备规则》;IC50 - 半数抑菌浓度;ICAO - 国际民用航空组织;IECSC - 中国现有化学物质名录;IMDG - 国际海上危险货物运输规则;IMO - 国际海事组织;ISHL - 日本工业安全与健康法;ISO - 国际标准化组织;KECI - 韩国现有化学品名录;LC50 - 半数试验人群致死浓度;LD50 - 半数试验人群致死剂量(半数致死量);MARPOL - 国际防止船舶造成污染公约;MSHA - 矿山安全与健康管理局;nos - 否则除外
摘要:环境和职业暴露于六价铬、镍和镉等重金属是全球主要的健康问题。一些重金属是已证实的人类致癌物。DNA损伤、基因表达失调和异常的癌症相关信号传导等多种机制已被证明会导致金属诱发的致癌作用。然而,重金属诱发致癌和血管生成的分子机制仍不完全清楚。近年来,越来越多的研究表明,除了基因毒性和基因突变外,表观遗传机制在金属诱发的癌症中起着至关重要的作用。表观遗传学是指在不改变DNA序列的情况下对基因组进行的可逆性修饰;表观遗传修饰通常涉及DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA。表观遗传调控对于维持正常的基因表达模式至关重要;表观遗传修饰的破坏可能导致细胞功能改变,甚至恶性转化。因此,异常的表观遗传修饰广泛参与金属诱导的癌症形成、发展和血管生成。值得注意的是,表观遗传机制在重金属诱导的致癌作用和血管生成中的作用仍不清楚,迫切需要进一步研究。在这篇综述中,我们重点介绍了目前在理解表观遗传机制在重金属诱导的致癌作用、癌症进展和血管生成中的作用方面的进展。
尽管我们一生中患癌症的风险约为 40%,但令人惊讶的是这个数字并没有更高。我们体内的 10 13 个有核细胞每细胞分裂约复制 3 × 10 9 个碱基对,内在突变率约为每碱基对 10 –4.5 个,而每天的化学致癌物和辐射还会产生额外的突变。DNA 质量控制途径修复了大部分损伤,但越来越明显的是,免疫系统在限制癌变方面发挥着重要作用——这就是免疫监视的概念。事实上,肿瘤进化出了无数机制来逃避免疫,这一过程称为免疫编辑 1 。Boon 等人 2 首次通过展示 CD8 + T 细胞对自身肽的耐受性可以被癌细胞突变打破,从而产生氨基酸取代,使肽具有免疫原性,从而定义了癌症免疫监视的分子性质。在接下来的十年里,越来越多的实验室开展研究,证实癌症特异性肽由多种机制产生,而且免疫系统在控制肿瘤发生方面起着至关重要的作用。限制 T 细胞活化和功能的免疫检查点分子(如细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 (CTLA4) 和程序性细胞死亡蛋白 1 (PD1))的发现导致了免疫检查点抑制剂的开发,这些抑制剂已证明细胞免疫在根除人类癌症方面具有巨大潜力 3 。然而,大多数癌症对检查点抑制剂和其他免疫疗法的抵抗力
农药该清单包括在成人使用计划中检测到的农药,或者在医疗审计测试中可能最初出现恶心,呕吐,唾液,腹泻和头晕。更严重的表现可能包括抽吸肺炎,呼吸衰竭,低血压和昏迷。双歧甲酸刺激眼睛和皮肤,呼吸道。可能会引起过敏性皮肤反应。双叶蛋白有害,如果吸入会引起急性吸入毒性。可能会引起过敏性皮肤反应。cypermethrin禁止使用农药。怀疑有害生育能力。二氯沃斯禁止农药。通过眼睛或皮肤吸收,被摄入或吸入,可能是致命的。可能会产生急性胆碱酯酶抑郁症,其症状包括头痛,恶心,呕吐,腹泻,腹部痉挛,出汗过多,流汗,唾液和撕裂,狭窄的瞳孔,视力模糊,胸部无力,软弱,肌肉,肌肉抽搐和困惑;在极端情况下,可能会发生无意识,抽搐,严重的呼吸抑郁和死亡。可能的致癌物。乙恶唑的眼睛和皮肤刺激性。最少有毒。高剂量会导致嗜睡,呕吐,呼吸率降低,食物消耗降低。Fludioxonil可能会引起过敏性皮肤反应。imazalil有害,如果被吸入,有毒如果吞咽。会导致严重的眼睛损害,并怀疑引起癌症。伊吡氏菌有毒如果吞咽。马拉硫磷急性口腔毒性,皮肤敏化剂(导致过敏性接触性皮炎)。金属酰胺急性口服毒性,皮肤敏化剂(导致过敏性接触性皮炎)。
紧急情况概述:银灰色、沉重、柔软的金属,在大量燃烧时不会燃烧,但在 245°C 以上的温度下会迅速熔化形成熔融金属池。但是,细小的粉尘云具有中等爆炸危险。这种合金含有 37% 的铅,在火灾情况下产生的烟雾存在吸入和吸收铅的风险。消防应急人员需要佩戴 SCBA 和全套防护服。潜在的健康影响:虽然该产品在销售时不被视为危险品,但本安全数据表包含对安全处理和正确使用产品至关重要的宝贵信息。吸入或摄入该产品的含铅粉尘或烟雾可能会导致头痛、恶心、呕吐、腹部痉挛、疲劳、睡眠障碍、体重减轻、贫血以及腿部、手臂和关节疼痛。长期接触还可能导致中枢神经系统损伤、胃肠道紊乱、贫血、肾功能障碍和可能的生殖影响。应保护孕妇避免过度接触粉尘或烟雾,以防止铅穿过胎盘屏障并导致婴儿神经系统疾病。空气中的铅尘或烟雾被 IARC、ACGIH 和 NTP 视为潜在的人类致癌物(见毒理学信息,第 11 节)。潜在的环境影响:该产品为锡铅合金,不太可能产生直接的生态影响,因为组成金属(即锡和铅)通常不易被生物利用。但是,加工该产品或在水生和陆地环境中长期暴露可能会导致锡和铅化合物以更易被生物利用的形式释放,因此具有潜在的毒性(见生态信息,第 12 节)。第 3 节。成分/成分信息
芳基烃受体(AHR)在对各种环境污染物的反应中起着至关重要的作用,包括几种已知的致癌物。作为配体激活的转录因子,AHR激活调节涉及关键细胞过程的基因的表达,包括解毒途径,细胞增殖和分化以及免疫系统调节。AHR在正常的生理条件下表现出多效效应,有助于各种器官系统的发展和功能。AHR活性在血管生成,心肌细胞分化,卵母细胞成熟,动眼神经形成和造血干细胞维持中很重要。此外,AHR在调节免疫细胞分化和功能中起作用,维持肠上皮的完整性及其相关的免疫系统,并介导UVB诱导的DNA损伤修复反应。它充当关键的环境传感器,介导细胞对各种外源配体的反应。重要的是,AHR的激活或抑制会影响不同的信号通路,具体取决于特定的配体和细胞环境。AHR的配体分为外源或内源性,具有激动或拮抗活性。最近,AHR的作用在癌症发展中确定。它可以根据特定配体,细胞类型和组织微环境等因素施加肿瘤促进和抑制肿瘤抑制作用。新兴证据表明,AHR可能代表了免疫疗法的有希望的靶标,并作为宫颈癌的潜在生物标志物。AHR与宫颈癌中的凋亡途径,免疫检查点系统,类固醇激素和免疫细胞调节过程相互作用。尽管具有潜在的重要性,但AHR在宫颈癌发展和进展中的确切作用仍然未知。在这篇综述中,我们描述了AHR在妇科癌中的重要角色;例如,在宫颈癌中。
在美国,危险材料的定义和监管主要由美国环境保护署 (EPA)、美国职业安全与健康管理局 (OSHA)、美国运输部 (DOT) 和美国核管理委员会 (NRC) 制定的法律和法规进行。每个部门对“危险材料”都有自己的定义。OSHA 的定义包括任何具有“健康危害”或“物理危害”的物质或化学品,包括:致癌物、毒性剂、刺激物、腐蚀物、致敏物;作用于造血系统的药剂;损害肺、皮肤、眼睛或粘膜的药剂;可燃、爆炸、易燃、氧化剂、自燃物、不稳定反应物或水反应性的化学品;以及在正常处理、使用或储存过程中可能产生或释放具有上述任何特征的粉尘、气体、烟雾、蒸汽、雾气或烟气的化学品。(完整定义可参见《联邦法规》第 29 卷 (CFR) 1910.1200 条。)EPA 结合了 OSHA 的定义,并添加了任何通过溢出、泄漏、泵送、倾倒、排放、清空、排放、注入、逸出、浸出、倾倒或处置到环境中而可能对人类、植物或动物造成伤害的物品或化学品。(40 CFR 355 包含 350 多种危险和极度危险物质的清单。)DOT 将危险材料定义为在商业运输或移动时对公共安全或环境构成风险的任何物品或化学品,并根据其管道和危险材料安全管理局法规(49 CFR 100-199)进行监管,其中包括危险材料法规(49 CFR 171-180)。此外,运输中的危险材料受《国际海运危险货物规则》、国际航空运输协会的《危险货物法规》、国际民用航空组织的《技术说明》和美国空军联合手册《军用空运危险材料准备》的监管。NRC 负责监管那些因产生电离辐射而被视为危险的材料,这些材料是指那些产生阿尔法粒子、贝塔粒子、伽马射线、X 射线、中子、高速电子、高速质子和其他粒子的材料
2022 年 2 月,不列颠哥伦比亚省范围内的危险药物暴露控制计划 (ECP) 在不列颠哥伦比亚省癌症中心生效。危险药物 ECP 的目的是通过尽量减少或消除员工在职业中接触危险药物的潜在风险,保护医护人员免受与危险药物相关的潜在健康危害。ECP 概述了员工的角色和职责,以确保职业暴露保持在合理可行水平的最低水平并实现法规合规性。不列颠哥伦比亚省的所有卫生当局都将遵循新的危险药物 ECP,制定一个独特的省级危险药物管理、分类和术语方法。危险药物 ECP 考虑了国家职业安全与健康研究所 (NIOSH)、国家药房监管机构协会 (NAPRA)、职业健康与安全 (OHS) 和加拿大认证局的标准。每个卫生当局都将独立实施变更以符合新的危险药物 ECP。社区肿瘤网络 (CON) 医院将与各自的卫生当局合作实施任何必要的变更。作为危险药物 ECP 实施的一部分,新的 BC 省危险药物清单已生效。这份新的危险药物清单将药物分为第 1 组或第 2 组。第 1 组危险药物包含具有制造商特殊处理信息 (MSHI) 或已知或可能致癌的药物。许多第 1 组危险药物具有细胞毒性,大多数对积极尝试怀孕的男性或女性、怀孕或可能怀孕的女性以及母乳喂养的女性有害。并非所有第 1 组危险药物都是抗肿瘤药物。第 2 组危险药物包含没有伴随 MSHI 且不是已知或可能致癌物的危险药物。第 1 组和第 2 组药物
靶向疗法和免疫疗法并行开发,通常使用不同的实验系统。即使在今天,靶向药物通常也会针对癌细胞系/细胞来源的异种移植 (CDX)、患者来源的异种移植 (PDX) 和/或最近的人类肿瘤球体/类器官进行测试。这些模型的优势包括其人类起源、相关的突变/表观遗传事件以及保留一定程度的肿瘤异质性。然而,这样的系统无法评估抗肿瘤免疫反应。PDX 已在“人源化”小鼠中建立,但约 30% 的人/小鼠生长因子、细胞因子和趋化因子无法与其他物种中的同源受体相互作用,从而对“人源化”施加了内在限制 (Walsh 等人,2017)。相比之下,免疫疗法主要针对同源小鼠肿瘤进行测试 (Mosely 等人,2017)。这些模型(例如 B16、CT26 和 MC38)主要由致癌物引起,来源于未知、无关或并非最相关的细胞,并且通常缺乏相应人类疾病中发现的关键致病突变。一些靶向药物/免疫疗法已在基因工程小鼠模型(GEMM)中进行了评估,这些模型旨在携带与疾病相关的基因异常并具有完整的免疫系统(Kersten et al., 2017)。通常,对于给定的恶性肿瘤仅会产生少数突变组合,这限制了可分析的人类疾病的多样性。大多数 GEMM 还会同时将癌症相关缺陷引入目标组织的所有上皮细胞。相比之下,现实世界的肿瘤以克隆方式起始,并在以正常细胞为主的海洋中扩增和进展。已经生成了一系列可移植的 GEMM 衍生黑色素瘤模型(Yum/Yummer)(Meeth 等,2016),但这些都是基于相同的躯干突变,具有有限的遗传多样性。