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根据FDA批准的Herceptin Luo，L.，Zhang，Z.，Qiu，N.，Ling，L.＆Zheng，G。2021。“对赫赛汀的抵抗是成功治疗HER2阳性乳腺癌的重大挑战。在这里，我们表明，在赫斯汀敏感的细胞中，FOXO3A调节特定的miRNA以控制IGF2和IRS1表达，从而保留基本的IGF2/IGF2/IGF-1R/IRS1信号传导。基本活性维持PPP3CB（丝氨酸/苏氨酸 - 蛋白磷酸酶2b的亚基）的表达，以限制FOXO3A磷酸化（P-FoxO3A），诱导IGF2-和IRS1靶向miRNA。然而，在抗素耐药细胞中，由于PPP3CB的转录抑制，P-FoxO3A水平升高，破坏了FoxO3A和miRNA形成的负反馈抑制环，从而颠覆IGF2和IRS1。此外，我们在乳腺癌患者的血液和IRS1中检测到的IGF2显着增加，对含赫斯汀的治疗方案反应不佳。共同证明了IGF2/IGF-1R/IRS1信号通过破坏FOXO3A-MIRNA负反馈抑制而异常激活在赫赛尔抗素耐药的乳腺癌中。2020。背景：患有人表皮生长因子受体2（HER2）阳性转移性乳腺癌的患者在治疗多种HER2靶向药物后患有疾病进展的治疗方法有限。tucatinib是HER2酪氨酸激酶的研究，口服，高度选择性的抑制剂。这种见解提供了识别预测性生物标志物和有效策略克服赫斯汀抵抗力量的途径。” Murthy，R.K.，Loi，S.，Okines，A.，Paplomata，E.，Hamilton，E.，Hurvitz，S.A. Duhoux，F.P.，Greil，R.，Cameron，D.，Carey，L.A.，Curigliano，G.，Gelmon，K.，Hortobagyi，G.，Krop，I.，Loibl，I.方法：我们随机分配了HER2阳性转移性乳腺癌的患者，先前用曲妥珠单抗，pertuzumab和曲妥珠单抗Emtansine治疗，患有或没有脑转移的曲妥珠单抗Emtansine，可以与Tucatinib或安慰剂一起接受Tucatinib或安慰剂。主要终点是接受随机分组的前480名患者中无进展生存。次要终点，在总人群中评估（612名患者），包括总生存期，患有脑转移患者的无进展生存期，确认的客观反应率和安全性。结果：Tucatinib组合组的1年无进展生存率为33.1％，安慰剂组合组为12.3％（疾病进展或死亡的危害比率为0.54； 95％置信区间[CI]，0.42至0.42至0.71; p <0.001; P <0.001; P <0.001），以及中位数的前进持续时间为5个月7.8个月4.8个月。4.8个月4.8个月。4.8个月。4.8个月。4.8个月4.8个月1.8个月。2。1.8个月4.8个月1.8个月。tucatinib组的常见不良事件包括腹泻，掌plant骨 - 底型红细胞心理综合征，恶心，疲劳和呕吐。在Tucatinib-联合组中，2年的总生存率为44.9％，安慰剂组合组为26.6％（死亡的危险比为0.66; 95％CI，0.50至0.88; P = 0.005），中间的总生存率分别为21.9个月和17.4个月。在脑转移患者中，图卡替尼 - 组合组为1年的无进展生存率为24.9％，安慰剂组合组为0％（危险比率为0.48; 95％CI，0.34至0.69; p <0.001; p <0.001），中间的无进度生存期为7.6个月和5.4个月和5.4个月和5.4个月。腹泻和3级或更高级别的氨基转移酶水平升高在Tucatinib组合组中比安慰剂组合组更为常见。结论：在经过大量预处理的HER2阳性转移性乳腺癌的患者中，包括患有脑转移的患者，将tucatinib添加到曲妥珠单抗和卡皮替滨，可更好地
天蓝色链霉菌中的 ARC2 反应：遗传和……
图 1.1. 天蓝色链霉菌线性基因组的表示。 ........................................................................... 2 图 1.2. 天蓝色链霉菌的发育生命周期 .............................................................................. 4 图 1.3. 来自链霉菌的抗生素的主要发现和日期。 ...................................................................... 11 图 1.4. 放线菌紫红素的生物合成。 ............................................................................................. 15 图 1.5. 普罗地金胺的生物合成。 ............................................................................................. 18 图 1.6. 参与调节天蓝色链霉菌次级代谢的双组分系统。 ............................................................................................. 22 图 1.7. 参与调节天蓝色链霉菌次级代谢的单组分和多组分系统。 ............................................................................................. 26 图 1.8. 激活次级代谢产物产生的遗传策略。 ............................................................................................. 31 图 1.9.激活次级代谢产物产生的合成策略。................................................................................................................ 33 图 1.10. 激活次级代谢产物产生的生态策略。...................................................................................................... 36 图 1.11. 激活次级代谢产物产生的化学策略。...................................................................................................... 38 图 2.1. ARC2 系列抑制脂肪酸生物合成途径中的 FabI (Craney 等，2012)。............................................................................................................................................. 43 图 2.2. ARC2 全面改变天蓝色链霉菌 M145 中的基因表达。............................................................................................. 45 图 3.1. 天蓝色链霉菌中涉及 AfsK/R/S 的信号转导途径的当前模型............................................................................................. 88 图 3.2. 响应 ARC2，P afsS - lux 和 P actII-ORF4 - lux 活性增加。 .................. 89 图 3.3. D afsR 和 D afsS 中的放线菌紫素生成受到影响 .............................................. 90 图 3.4. D afsK 中的放线菌紫素生成不受影响 ........................................................ 90 图 3.5. D afsR 和 D afsS 中的 ARC2 反应受到影响 ............................................................. 92 图 3.6. D afsK 中的 ARC2 反应不受影响 ............................................................................. 93 图 4.1. 天蓝色链霉菌基因组上的 afsK 、 afsR 和 afsS 基因的组织以及 AfsS 蛋白序列。 ............................................................................................................. 99 图 4.2. AfsS 是一种具有三个序列重复的保守蛋白。 ............................................................................. 100 图 4.3.AfsS 被预测为一种高度无序的蛋白质。 ........................................................................................... 101 图 4.4. AfsS 序列重复中的点突变损害了基础的放线菌素产生。 ......................................................................................................................... 102 图 4.5. D afsS[ermE *: afsS D31A ] 中的 ARC2 反应受到损害。 ............................................................................. 103 图 A1.1. 小家鼠 PkA 和结核分枝杆菌 PknB 的催化激酶结构域的一级序列比对 . ................................................................................................ 156 图 A1.2. 天蓝色链霉菌 M600 D SCO3820::apr 中的 ARC2 反应受到损害。 ......................................................................................................................... 160 图 A1.3. SCO6219 催化激酶结构域与天蓝色链霉菌的丝氨酸/苏氨酸激酶没有高度同源性。 ........................................................................................... 162 图 A1.4. AfsK、PkaG 和 SCO6219 中的蛋白质结构域预测摘要。 ............................................................................................. 167 图 A1.5. SCO3820 的缺失呈现天蓝色链霉菌 M145 的两种不同表型。 ........................................................................................................................... 168 图 A2.1. 委内瑞拉链霉菌基因组上的 afsR 和 afsS 直系同源物以及 AfsS Sv 蛋白序列的组织。 ........................................................................................... 183 图 A2.2. AfsS Sv 样蛋白在链霉菌中是保守的。 ........................................................................... 185 图 A2.3. AfsS Sv 被预测为一种无序蛋白质。................................................................ 186AfsK、PkaG 和 SCO6219 中的蛋白质结构域预测摘要。 ...................................................................................................................................... 167 图 A1.5. SCO3820 的缺失呈现了天蓝色链霉菌 M145 的两种不同表型。 ............................................................................................................................................. 168 图 A2.1. 委内瑞拉链霉菌基因组上的 afsR 和 afsS 直系同源物的组织以及 AfsS Sv 蛋白序列。 ............................................................................................................. 183 图 A2.2. AfsS Sv 样蛋白在链霉菌中是保守的。 ............................................................................................. 185 图 A2.3. AfsS Sv 被预测为无序蛋白。 ............................................................................................................. 186AfsK、PkaG 和 SCO6219 中的蛋白质结构域预测摘要。 ...................................................................................................................................... 167 图 A1.5. SCO3820 的缺失呈现了天蓝色链霉菌 M145 的两种不同表型。 ............................................................................................................................................. 168 图 A2.1. 委内瑞拉链霉菌基因组上的 afsR 和 afsS 直系同源物的组织以及 AfsS Sv 蛋白序列。 ............................................................................................................. 183 图 A2.2. AfsS Sv 样蛋白在链霉菌中是保守的。 ............................................................................................. 185 图 A2.3. AfsS Sv 被预测为无序蛋白。 ............................................................................................................. 186
铁凋亡和杯凋亡
缩写：5-FU，5-氟尿嘧啶；AA-CoA，花生四烯酸辅酶 A；ABCC1，ATP 结合盒，C 亚家族（CFTR/MRP），成员 1；ACC，无定形碳酸钙；ACLS4，酰基辅酶 A 合成酶家族 4；AdA-CoA，肾上腺酸辅酶 A；ALDH，醛脱氢酶；AML，急性髓细胞白血病；APC，抗原处理细胞；ARE，抗氧化反应元件；ART，青蒿素；BAX，BCL-2 相关 X 蛋白；BCL-2，B 细胞淋巴瘤 2；BTIC，脑肿瘤起始细胞；CBR，临床受益率；CLL，慢性淋巴细胞白血病；CNSI-Fe(II)，碳纳米颗粒负载铁；CQ，氯喹；CRPC，去势抵抗性前列腺癌； CSC，癌症干细胞；CTL，细胞毒性 T 淋巴细胞；CuET，二乙基二硫代氨基甲酸铜 (II)；DAMP，损伤相关分子模式；DFO，去铁胺；DHA，双氢青蒿素；DLAT，丙酮酸二氢硫酰赖氨酸残基乙酰转移酶成分；DMT1，二价金属转运蛋白 1；DOX，阿霉素；DRD2，多巴胺 D2 受体；DSF，双硫仑；EGFR，表皮生长因子受体；EMT，上皮-间质转化；ER，内质网；ETO，依托泊苷；FDX1，铁氧还蛋白 1；FER-1，铁抑制蛋白 1；FMN，基于框架的纳米剂；FPN1，铁转运蛋白 1；FTH1，铁蛋白重链 1； FTL1，铁蛋白轻链 1；GPX4，谷胱甘肽过氧化物酶 4；GSH，谷胱甘肽；GSS，谷胱甘肽合成酶；H 2 O 2，过氧化氢；HNC，头颈癌；HO-1，血红素加氧酶-1；ICD，免疫细胞死亡；ICIs，免疫检查点抑制剂；IDH1，异柠檬酸脱氢酶 1；IFN-γ，干扰素-γ；IREB2，铁反应元件结合蛋白 2；IREs，铁反应元件；IRP-2，铁调节蛋白 2；IRPs，铁调节蛋白；JAK，Janus 酪氨酸激酶；KEAP1，kelch 样 ECH 相关蛋白 1；KRAS，Kirsten 大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物；LA，硫辛酸； LC3II，微管相关蛋白 1 轻链 3α；LDH，乳酸脱氢酶；LiMOFs，锂基金属有机骨架；LIPRO-1，利普司他丁 1；LOX，脂氧合酶；LPCAT3，溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶 3；MDA，丙二醛；MFC-Gem，载吉西他滨的碳质纳米粒子；MGMT，甲基鸟嘌呤甲基转移酶；MMNPs，磁性介孔二氧化硅纳米粒子；MMP-2，金属蛋白酶-2；MnFe 2 O 4 ，锰铁氧体；mRNAs，信使 RNA；NEPC，神经内分泌前列腺癌；NF- κ B，活化 B 细胞的核因子 κ 轻链增强子；NFS1，半胱氨酸脱硫酶；NK，自然杀伤细胞； NOX，NADPH 氧化酶 1；NRF2，核因子红细胞 2 相关因子 2；NSCLC，非小细胞肺癌；OC1，耳蜗毛细胞；OS，总生存率；P62，隔离小体 1；PET，正电子发射断层扫描；P-GP，P-糖蛋白；PCC，持久癌细胞；PCN(Fe) MOFs，Fe 3 + 卟啉金属有机骨架上的 PEG；PD-L1，程序性死亡配体 1；PDAC，胰腺导管腺癌；PEG，聚乙二醇；PGE2，前列腺素 E2；PGRMC1，孕酮受体膜成分 1；PHPM，ROS 敏感聚合物；PTX，紫杉醇；PUFA，多不饱和脂肪酸；PUFA-OOH，磷脂多不饱和脂肪酸过氧化物；RIPK-1/2/3，受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 1/2/3；ROS，活性氧；RR，反应率；siRNA，小干扰 RNA；siSLC7A11，SLC7A11 siRNA；SLC3A2，溶质载体家族 3 成员 2；SLC40A1，溶质载体家族 40 成员 1；SLC7A11，溶质载体家族 7 成员 11；STAT1，信号转导和转录激活因子 1；TAM，肿瘤相关巨噬细胞；TCA，三羧酸循环；TFR，转铁蛋白受体；TME，肿瘤微环境； TMZ，替莫唑胺；TP53，细胞肿瘤抗原 p53；TRADD，肿瘤坏死因子受体 1 型相关死亡结构域蛋白；TTP，进展时间；US FDA，美国食品药品管理局；UTRs，非翻译区；VDAC，电压依赖性阴离子通道；xCT，谷氨酸-胱氨酸反向转运蛋白；Z-VAD-FMK，羧苄氧缬氨酰丙氨酰天冬氨酰-[O-甲基]-氟甲基酮；γ-GCS，γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶。 * 通讯作者。电子邮箱地址：mateusz.kciuk@biol.uni.lodz.pl (M. Kciuk)。