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合理处方的科学基础。基于 WHO 6 步法的精准临床药理学指南 Rongen，GAPJM；Marquet，P
摘要 背景与方法 本意见书扩展了世界卫生组织的“最佳药物治疗六步法”，详细探讨了其背后的药理学和病理生理学原理。这一工作确定了大量需要解决的研究领域，以使临床药理学朝着“精准临床药理学”的方向发展，而精准临床药理学是精准医疗的先决条件。 结果 为了提高患者群体（指导药物开发）和个人（指导治疗选择和优化临床结果）的临床疗效和安全性，临床药理学的发展至少应解决以下问题：（1）分子诊断检测指导药物设计和开发，使医生能够快速准确地确定个体患者的最佳治疗靶点（指导为合适的患者选择合适的药物）；（2）建立和验证靶点参与和修饰的生物标志物作为临床疗效和安全性的预测因子； (3) 将生理性的 PK/PD 模型和药理作用的中间标记物与疾病的自然演变相结合，利用先进的建模技术（基于确定性模型、机器学习和深度学习算法），预测最有效改善患者群体和个体临床结果的药物剂量；(4) 验证人或人源化体外、离体和体内模型预测研究疗法临床结果的能力的方法，包括核酸或重组基因与载体（包括病毒或纳米颗粒）、细胞疗法或治疗性疫苗；(5) 作为金标准大型 3 期随机临床试验的方法学补充，在人群层面（实用临床试验）以及小群体患者（低至 n = 1）中提供有关所有治疗方案的疗效和安全性的临床相关和可靠数据；(6) 监管科学，以优化临床试验的伦理审查流程、文件和监测，提高效率，降低临床药物开发成本； (7) 采取干预措施有效提高患者依从性，合理化多重用药，以减少不良反应并增强治疗相互作用；(8) 评估药物使用的生态和社会影响，以防止环境危害（遵循“ 同一个健康 ” 概念）并减少耐药性。讨论和结论可以看出，精准临床药理学旨在实现高度转化，这将需要大量具有互补技能的专家组。包括非临床药理学家在内的跨学科合作将是实现这一雄心勃勃计划的关键。
生理唤醒和类似睡眠的慢波的药理操作调节持续关注
图1：电子散射时的光子发射途径：（A-B）au/siO 2纳米球的时间平均Cl（橙色）和鳗鱼（紫色）光谱，以及薄的H –BN旋转显示出不同的吸收和发射特征。从这些相关时间平均光谱中，无法识别哪些吸收转变导致发射光。H-BN Cl频谱中≈2eV处的小强度发射是由于衍射光栅引起的4.1 eV缺陷发射的复制品。插图显示纳米球和H bn边缘的图像。cl和鳗鱼光谱已被归一化并垂直转移，以清晰度。（c）固体中的相对论非弹性电子散射事件可以产生不同的激发（垂直紫色箭头）：直接光学跃迁，NBE转换，散装等离子体的激发和核心水平过渡。激发不涉及单个颗粒（激子，散装和表面等离子体等）在基本（F）和激发（E）状态之间表示。这些可以通过不同的途径放松，从而激发了最终的光亮能级和光子发射（垂直橙色箭头）。
对肿瘤淋巴瘤激酶（ALK）的药理抑制剂（ALK）通过靶向效应诱导免疫原性细胞死亡
分子表示学习（MRL）长期以来在药物发现和材料科学领域至关重要，并且由于自然语言处理（NLP）和图形神经网络（GNN）的发展，它取得了重大进展。nlp将分子视为一维顺序令牌，而GNN则将它们视为二维拓扑图。基于通过不同的消息传递算法，GNN在检测化学环境和预测分子特性方面具有各种性能。在此，我们提出了定向的图形注意力网络（D-GAT）：具有定向键的表达性GNN。我们策略成功的关键是按照指示图处理分子图，并通过缩放的点 - 产物注意机制来更新键状态和原子状态。这使模型可以更好地捕获分子图的子结构，即官能团。与其他GNN或消息传递神经网络（MPNN）相比，D-Gats的表现优于15个重要分子属性预测基准中的13个。
EPAC1对AM-001的药理抑制可阻止细胞中的SARS-COV-2和ANPAREZA病毒复制
摘要：COVID-19大流行的特殊影响刺激了对抗病毒分子的强烈搜索。宿主靶向的抗病毒分子具有呈现广谱抗病毒活性的潜力，并且被认为选择抗性病毒的可能性较小。在这项研究中，我们研究了AM-001施加的抗病毒活性，AM-001是EPAC1的特定药理抑制剂，这是一种由环状AMP（CAMP）直接激活的宿主交换蛋白。cAMP敏感的蛋白质，EPAC1调节了各种生理和病理过程，但其在SARS-COV-2和流动性中的作用尚未研究。在这里，我们提供的证据表明，EPAC1特异性抑制剂AM-001在人肺Calu-3细胞系和非洲绿色猴子Vero细胞系中对SARS-COV-2发挥有效的抗病毒活性。我们观察到浓度依赖性抑制SARS-COV-2传染性病毒颗粒和病毒RNA在AM-001处理的细胞的上清液中释放，这与对细胞活力的显着影响无关。此外，我们将AM-001鉴定为Calu-3细胞中流胞病毒病毒的抑制剂。完全将EPAC1抑制视为对病毒感染的有希望的治疗靶标。
癌症治疗中紫杉醇的药理学
摘要。紫杉醇（PTX）已被确定为Brevifolia树皮的抗癌成分。在1971年，它正式进入了国家癌症研究所药物开发计划。PTX是一种微管稳定的药物，已被批准用于将各种癌症视为一线药物或二线药物。作为一种天然抗癌药，PTX靶向微管中以阻断细胞分裂，从而导致肿瘤细胞死亡。它在治疗各种癌症方面具有广泛的临床应用，包括卵巢癌，膀胱癌和乳腺癌等。在这篇综述中，我们讨论了PTX的发现历史并总结了其药理，包括对癌细胞和肿瘤免疫微环境的影响。我们还旨在在PTX中提供全面的了解，以扩大其诊所的应用。
莱茵河医学学院临床化学和临床药理学研究所弗里德里希·威廉大学 - 大学
免疫力我们正在寻求一个高度积极进取的博士后研究员，以研究免疫系统代谢调节的基本方面。该项目旨在了解从宿主，饮食或微生物组衍生的代谢产物如何塑造组织居住的免疫细胞的生物学和代谢（例如，t细胞，先天淋巴样细胞（ILC））。特别是该作品旨在确定饮食的方式（例如高脂饮食，生酮饮食），饮食成分，运动和代谢物调节肥胖，慢性炎症和感染的免疫反应（Karagiannis等人免疫2020，Karagiannis等。自然2022，Theodorou等。Biorxiv 2024）。要将发现转化为人类患者，该项目将利用与临床医生的既定合作。候选人将有机会获得额外的外部资金，并在博士后培训期间制定独立的研究计划。，我们正在寻找一位热情的科学家，他们渴望作为一个友好和支持团队的一部分从事一个充满挑战和有益的项目。申请人拥有博士学位。预计将在六个月内获得学位的学位和研究生。理想的候选人将具有免疫学，组织生物学或细胞代谢的背景。在使用动物模型，组织（肺，肠），人体组织样本，多参数流式细胞术，分子生物学和荧光成像的经验。我们提供：我们提供跨学科的研究环境，促进创新和协作，并致力于对下一代科学家的培训和职业发展。该职位在最初的三年内可用，并有可能扩展。
间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 的药理抑制剂通过靶向作用诱导免疫原性细胞死亡
1. 免疫原性细胞死亡：建立抗肿瘤免疫反应 10 1.1 调节性细胞死亡 10 1.1.1 细胞凋亡 10 1.1.2 坏死性凋亡 10 1.1.3 细胞焦亡 11 1.1.4 铁死亡 11 1.1.5 自噬性细胞死亡 12 框 1 .内在和外在凋亡 12 1.2 免疫原性细胞死亡 14 1.2.1 ATP，募集树突状细胞的基石 15 1.2.2 ANXA1，树突状细胞的指南针 16 1.2.3 钙网蛋白暴露引导肿瘤细胞摄取 17 1.2.4 HMGB1-TLR4 相互作用控制肿瘤抗原加工 18 1.2.5 ATP 的双重作用，从树突状细胞募集到 T 细胞启动 19 1.2.6 CXCL10，I 型干扰素的下游，募集/保留 T 细胞 19 表 1 . 免疫原性细胞死亡诱导剂（改编自 45 ） 21 1.3 ICD 诱导的肿瘤生长控制：体内证据 25 框 2 . ICD 背后的应激反应 28 1.4 ICD 的临床意义 30 1.4.1 ICD 作为化疗成功的预测因素 30 1.4.2 放射诱导的远隔效应 31
SLE中的肠道菌群：从动物模型到临床证据和药理观点
抽象的系统性红斑狼疮（SLE）是一种由遗传学和环境因素之间复杂相互作用驱动的多因素自身免疫性疾病。SLE的特征是破坏了自免疫耐受性和自身抗体的产生，从而触发多个器官的炎症和损害。鉴于SLE的高度异质性质，目前使用的治疗方法仍然不满意，并且新疗法的发展是更好的患者管理的主要健康问题。在这种情况下，小鼠模型显着有助于我们对SLE发病机理的了解，并且是测试新型治疗靶标的宝贵工具。在这里，我们讨论了最常用的SLE小鼠模型的作用及其对治疗改进的贡献。考虑到为SLE开发靶向疗法的复杂性，辅助疗法也越来越多地提出。的确，鼠类和人类研究最近透露肠道菌群是一个潜在的靶标，并为成功的新SLE疗法带来了巨大的承诺。然而，肠道菌群营养不良的机理在SLE中尚不清楚。在这篇综述中，我们提出了现有研究的清单，研究了肠道菌群营养不良和SLE之间的关系，以建立微生物组的签名，这可能是该疾病的潜在生物标志物及其严重性以及新的潜在治疗靶标。这种方法可能为基于肠道微生物组的SLE的早期诊断，预防和治疗观点提供新的可能性。