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World File Search System营养性
创伤引起的急性肾脏损伤的进步
内含子GGGGCC（G 4 C 2）在人C 9 ORF 72基因内的六核苷酸重复膨胀是家族性肌营养性侧面硬化症（ALS）和额叶临时痴呆（FTD）（FTD）的最常见原因（C 9 Als/FTD）。重复相关的非aug（RAN）翻译反复含量C 9 ORF 72 RNA导致神经毒性二肽重复蛋白（DPRS）的产生。在这里，我们开发了一个高通量药物筛选，用于鉴定DPR水平的正和负调节剂。我们发现HSP 90抑制剂Geldanamycin和醛固酮拮抗剂螺内乳酮通过分别通过蛋白酶体和自噬途径促进蛋白质降解，从而降低了DPR水平。令人惊讶的是，营地升高化合物增强蛋白激酶A（PKA）活性提高了DPR水平。 通过药理学和遗传方法抑制PKA活性，在C 9 ALS/FTD的果蝇模型中，细胞中的DPR水平降低并挽救了病理表型。 此外，敲低DPR的PKA催化亚基与降低的翻译效率相关，而PKA抑制剂H 89降低了C 9 ALS/FTD患者衍生的IPSC运动神经元的内源性DPR水平。 一起，我们的结果表明，在C 9 ALS/FTD中调节DPR水平的新途径。令人惊讶的是，营地升高化合物增强蛋白激酶A（PKA）活性提高了DPR水平。通过药理学和遗传方法抑制PKA活性，在C 9 ALS/FTD的果蝇模型中，细胞中的DPR水平降低并挽救了病理表型。此外，敲低DPR的PKA催化亚基与降低的翻译效率相关，而PKA抑制剂H 89降低了C 9 ALS/FTD患者衍生的IPSC运动神经元的内源性DPR水平。一起，我们的结果表明，在C 9 ALS/FTD中调节DPR水平的新途径。
研究文章 接受标准治疗的局部晚期或转移性 NTRK 融合阳性实体肿瘤患者在现实世界中的生存结果
接受原肌球蛋白受体激酶抑制剂 (TRKi) 靶向疗法以外的标准治疗的神经营养性原肌球蛋白受体激酶融合阳性 (NTRK +) 实体瘤患者的临床特征和结果尚未得到充分记录。在这里，我们使用来自美国电子健康记录衍生的临床基因组学数据库的信息描述了临床实践中接受治疗的 NTRK + 肿瘤患者的临床特征。我们还比较了 NTRK + 患者和匹配的 NTRK 融合阴性 (NTRK -) 患者的生存结果，并研究了 NTRK 融合的临床预后价值。NTRK 阳性定义为存在涉及 NTRK1/2/3 的融合或重排，使用 NGS（Foundation Medicine, Inc.）确定。 NTRK + 患者（n = 28）在 2011 年 1 月 1 日至 2019 年 12 月 31 日期间被诊断患有局部晚期/转移性实体瘤，并且在就诊期间未接受过任何 TRKis（例如，恩曲替尼或拉罗替尼）。未经选择的 NTRK - 人群包括 24,903 名患者，而匹配的 NTRK - 队列包括 280 名患者。与未经选择的 NTRK - 患者相比，NTRK + 患者往往更年轻，通常不吸烟，并且从晚期诊断到首次 NGS 报告的时间更短；然而，这些差异并不显著。NTRK + 队列从晚期/转移性诊断开始的中位总生存期 (OS) 为 10.2 个月（95% CI，7.2–14.1），而匹配的 NTRK - 队列为 10.4 个月（95% CI，6.7–14.3）； NTRK + 患者与匹配的 NTRK - 患者的死亡风险比为 1.6（95% CI，1.0–2.5；P = 0.05）。NTRK + 队列中基因组共同变异很少见（28 名患者中只有两名患者有共同变异）。总体而言，虽然风险比表明 NTRK 融合可能是生存的负面预后因素，但没有显著迹象表明
体力活动和心脏形态适应
长期高强度的锻炼会导致心脏适应，继而导致左心室壁厚和腔径增加，有时达到左心室肥大 (LVH) 的标准，通常称为“运动员心脏”。最近的研究还报告称，作为运动引起的结构性适应的一部分，极其剧烈的运动与左心室小梁形成程度增加有关，符合不致密化性心肌病的标准。这些变化特定于运动类型、强度、持续时间以及对心肌的容量和工作量要求。它们被认为是与不良预后无关的生理性适应。相反，由于血压 (BP) 长期升高或瓣膜反流导致的慢性容量超负荷而导致的肥厚性心脏适应会导致心脏功能受损、心血管事件增多，甚至死亡。在年轻运动员中，肥厚性心肌病 (HCM) 是非创伤性、运动诱发的心源性猝死的常见原因。因此，应进行扩展的心脏检查，以区分 HCM 与非病理性运动相关 LVH 或运动员心脏。运动相关的心脏结构和功能适应是正常的生理反应，旨在适应运动带来的增加的工作量。因此，我们建议将这种适应定义为“富营养性”肥大，而 LVH 则保留为病理性心脏适应。日常活动中的收缩压可能是心脏适应的最强预测指标。大多数日常活动的代谢需求约为 3-5 代谢当量 (MET)（1 MET = 每分钟 3.5 毫升 O 2 公斤体重）。这与 Bruce 方案第一阶段跑步机运动的代谢需求相似。一些证据支持该阶段结束时运动收缩压反应 ≥ 150 mmHg 是左心室肥大的有力预测指标，因为这个血压反映了大多数日常体力任务的血流动力学负担。中等强度的有氧训练可降低绝对负荷下的静息和运动收缩压，从而降低日常活动中的血流动力学负担，最终减少 LVH 的刺激。该机制解释了有氧运动干预临床研究解决的 LVH 显著消退问题。
研究生酮饮食在脑转移瘤中的应用
每年有超过 200,000 名患者被诊断出患有脑转移瘤 (BM)，随着对各种原发性癌症疾病有效的新型全身疗法的出现，生存率有所提高，预计 BM 的发病率将会增加。（2）多年来， BM 患者的总体生存率也有了显著提高，因此放射的发病率变得越来越重要。到目前为止，全脑放射治疗 (WBRT) 是治疗 BM 的最常见方法。大多数接受 WBRT 治疗的患者在 6 个月内会出现神经认知功能恶化。RTOG 0614 是一项 WBRT +/- 美金刚的随机试验，发现仅接受 WBRT 治疗的患者在 6 个月时认知功能恶化的率为 80%。（3）对于 WBRT，我们可以通过使用 IMRT 来保护海马体，从而减少神经认知能力下降，但即使使用 HA，根据 NRG-CC001 的数据，50% 的患者仍会出现神经认知功能衰竭。尽管如此，对于表现出广泛性（>4 个病变）BM 的患者，WBRT 被视为标准方法，潜在的挑战是既要控制颅内疾病，又要同时保持神经认知并防止生活质量下降。此外，SRS 是 BM 数量有限（1-4 个）患者的标准治疗方法。RTOG 1270 显示，对于多达 4 个 BM 的患者，使用 SRS 和 WBRT 时 6 个月的总体生存率相似，但神经认知衰退较少。（4）如果每个病变都采用单独的放射计划治疗，则使用 SRS 治疗广泛 BM 的障碍是治疗时间。目前，针对该人群的治疗选择由现有技术指导，几乎没有关于正常组织毒性的相关信息。具体而言，在 BM 的背景下，体内超微结构损伤的映射仍然未揭示。在这里，我们选择接受 SRS 治疗的 BM 患者候选人，他们愿意采用生酮饮食或基于指南的混合饮食来探索放射治疗后的临床疾病过程。我们特意选择了一个高度敏感的队列来研究使用先进的放射治疗（SRS）与营养性酮症的潜在神经恢复方面的协同作用所带来的重叠益处。我们假设持续的生酮饮食具有神经保护作用，可以帮助接受 SRS 治疗的患者的神经认知功能得到保护。
五种不同平台对三阴性乳腺癌NTRK基因融合的评价
三阴性乳腺癌 (TNBC) 是一种恶性程度高、预后不良的疾病，因为缺乏有效的治疗方法。神经营养性酪氨酸受体激酶 (NTRK) 融合基因是靶向 RTK 抑制剂疗法的极佳候选基因，并且有可用于治疗与肿瘤无关的 TRK 融合阳性肿瘤的靶向治疗药物。我们的研究旨在调查 TNBC 患者的 NTRK 基因融合状态，并确定 RTK 靶向疗法是否适合 TNBC 患者。我们的研究共招募了 305 名 TNBC 患者。采用 IHC 作为预筛选方法，IHC 阳性病例进一步提交 FISH、RT-PCR 和 NGS 方法进行评估。在 305 例病例中，287 例成功评估了 NTRK IHC，其中 32 例（11.15%）为阳性。在 32 例 IHC 阳性病例中进行了 FISH。若以计数的100个肿瘤细胞中，>15%的肿瘤细胞具有超过一个信号直径的橙色和绿色分裂信号为阈值，则有13例FISH阳性病例。若以计数的15%的肿瘤细胞具有超过两个信号直径宽度的分裂信号为截止值，则仅有2例FISH阳性病例。其中1例FISH阳性病例在88%的肿瘤细胞中存在单独的NTRK3 FISH信号，其IHC结果为所有肿瘤细胞均有强核染色。经形态学评估后，重新诊断为分泌性乳腺癌，NGS结果证实其具有NTRK3-ETV6融合基因。其余FISH阳性病例在NGS或RT-PCR检查中均为NTRK基因融合阴性。我们的TNBC队列中NTRK基因融合率较低。NTRK基因融合在TNBC中可能是一种罕见事件。 IHC 检测出的 NTRK 基因融合假阳性率很高，这使其作为 TNBC 预筛查方法的作用受到质疑。未来可能需要更多数据来确定 TNBC 中 NTRK FISH 的合适阈值。需要更多研究来确认 RTK 靶向疗法是否适合 TNBC 患者。
crispr/cas9介导的甜罗勒候选敏感性基因obdmr6增强了霉菌的抗霉菌性
甜罗勒（Ocimum Basilicum）是一种经济上重要的同二倍二磷脂（2n = 4 x = 48）草药，其全球产量受到质感生物营养性卵菌造成的质状疾病的威胁，peronospora belbahrii。通过CRISPR/CAS9的易感性诱变产生抗病品种，目前是维持偏爱性状的最有前途的策略之一，同时提高疾病抗性。先前的研究已经确定了拟南芥DMR6（抑制霉菌6）是降低霉菌造成的冰淇淋病原体透明质透明质球拟南芥拟南芥所需的S基因。在这项研究中，在流行的甜蜜罗勒品种基因诺植物中鉴定出了DMR6的甜罗勒同源物DMR6，发现存在于基因组中具有高拷贝数，并且在变体中具有多态性。生成了一个或两个靶向OBDMR6变体保守区域的单个指南RNA（SGRNA）的CRISPR/CAS9构建体，并用于通过农业细菌介导的转化来转化Genoveser。56 T0线，并通过使用CRISPR编辑（ICE）软件的干扰来分析OBDMR6片段的Sanger测序色谱图检测到OBDMR6的突变。在靶向位点中包含突变的54条线中，13个indel百分比大于96％，表明OBDMR6几乎完整的敲除（KO）。在从三个独立的T0线中得出的T1分离种群中鉴定出了由ICE确定的几乎完全的OBDMR6 KO的三个代表性转基因游离线。使用扩增子深测序确认突变。与野生型植物相比，对上述T1系的T2种子进行了疾病测定法显示，Sporangia的产生减少了61-68％，通过定量PCR（QPCR）确定的相对病原体生物量减少了69-93％。 这项研究不仅产生了无基因的甜罗勒品种，具有改善的霉菌耐药性，而且还有助于我们对甜质p的分子相互作用的理解。 belbahrii。疾病测定法显示，Sporangia的产生减少了61-68％，通过定量PCR（QPCR）确定的相对病原体生物量减少了69-93％。这项研究不仅产生了无基因的甜罗勒品种，具有改善的霉菌耐药性，而且还有助于我们对甜质p的分子相互作用的理解。belbahrii。
使用生态安全
抽象的土壤微生物群是确定地层过程以及土壤的生物学特性的最重要因素之一。在现代技术中使用微生物制剂不仅增加了植物的抗性，生产力和产品质量，而且还有助于每种植物固有的微生物复合物的形成。我们研究的目的是确定根际土壤中春季大麦植物的单个生态和营养基团的微生物数量，具体取决于培养技术的元素（制剂的应用）。在塞巴斯蒂安和赫利奥斯品种的春季大麦发生期间，土壤的主要生态和营养基团的数量取决于培养技术的要素（制剂的应用），个体生成的相位，以及土壤和气候条件。在春季大麦植物的个体发生过程中，观察到养育微毛的数量增加。在土壤中发现了大部分的细胞营养微毛虫是塞巴斯蒂安的植物和Helios品种的种植，并使用VIMPEL 2，并混合了Vimpel 2 + Oracle Multicomplex。这证实土壤包含足够数量的有机物。在整个植被季节中，致病性霉菌群的特征是春季大麦的农业春季中的数量很高。使用了Vympel 2和Vympel 2 +甲骨文多复合物的混合物的变体，土壤中的致病微菌丝数量是春季大麦植物的种植显着降低。表明，无论单独和混合物中的制备vimpel 2能够通过改善其免疫力来保护植物免受疾病的影响。少亲子微生物的数量是对照变体中最高的，并且分别使用所有研究的制剂。与对照变体中的嗡嗡声形成的微米的数量也减少了1-1.5倍。vimpel 2和甲骨文的应用带入了多种复合物显着增强氨化微生物的发展的情况。淀粉分解的微生物和溶解的微菌丝也增加了。这些微生物在存在酶的情况下降解了含纤维素的底物。它们不需要大量的营养，但是为开发吸收水解产物的其他微毛菌提供了机会。因此，春季大麦植物播种下的根际土壤能够形成一种微生物复合物，该复合物显着取决于生长技术的元素。确认的矿化氮气化氮，养分性和贫营养性的系数确定了氮矿化和固定化过程的规律性，以及根据耕种技术的元素（应用技术的应用）。确定了春季大麦植物的根际土壤中的微米数与HTC的值之间的明显关系。关键词：土壤霉菌群，农业症，微毛虫的数量，水热和微生物系数，植物根源分泌，培养技术的元素。
瘦素替代疗法在脂肪营养不良综合征管理中
摘要。背景：骨骼肌离子通道病包括非营养性肌瘤（NDM），周期性瘫痪（PP），生殖器肌无力综合征，以及最近确定的先天性肌病。这些疾病的治疗主要是症状，旨在降低NDM中的肌肉兴奋性或修改PP攻击的触发因素。目的：这项系统评价收集了有关药理治疗对肌肉离子通道病的影响的证据，重点是治疗与遗传背景之间的可能联系。方法：我们搜索了数据库进行随机临床试验（RCT）和其他人类研究报告药理治疗。临床前研究被认为可以获得有关突变依赖性药物作用的进一步信息。 所有步骤均由两个独立的研究人员执行，而另外两个则对整个过程进行了严格的审查。 结果：对于NMD，RCT表现出墨西哥氨酸和拉莫三嗪的治疗益处，而其他人类研究表明，各种钠通道阻滞剂和碳氧化氢酶抑制剂（CAI）乙酰唑胺的有效性。 临床前研究表明，突变可能会改变通道对钠通道阻滞剂体外的敏感性，在某些情况下已将其转化为人类。 对于高钾血症和低毒PP，RCT在防止瘫痪方面表现出CAI二氯苯胺的效率。 然而，与携带钙通道突变的降低性PP患者相比，携带钠通道突变的降低性PP患者的受益可能更少。 很少有数据可用于治疗先天性肌病。临床前研究被认为可以获得有关突变依赖性药物作用的进一步信息。所有步骤均由两个独立的研究人员执行，而另外两个则对整个过程进行了严格的审查。结果：对于NMD，RCT表现出墨西哥氨酸和拉莫三嗪的治疗益处，而其他人类研究表明，各种钠通道阻滞剂和碳氧化氢酶抑制剂（CAI）乙酰唑胺的有效性。临床前研究表明，突变可能会改变通道对钠通道阻滞剂体外的敏感性，在某些情况下已将其转化为人类。对于高钾血症和低毒PP，RCT在防止瘫痪方面表现出CAI二氯苯胺的效率。然而，与携带钙通道突变的降低性PP患者相比，携带钠通道突变的降低性PP患者的受益可能更少。很少有数据可用于治疗先天性肌病。结论：这些研究提供了有关对个体突变或突变组治疗的反应的有限信息。进行人体研究需要一项重大努力，以设计突变驱动的精确药物在肌肉离子通道病中。
探索太阳系中洞穴的科学和技术要求
Cholangiocarcinoma (CCA) includes a group of rare and aggressive hepatobiliary malignancies, including extrahepatic cholangiocarcinoma (eCCA) and intrahepatic cholan- giocarcinoma (iCCA), with the former further subdivided into distal (dCCA) and perihilar cholangiocarcinoma (pCCA) [ 1 , 2 ].值得注意的是，这些亚组不仅来自胆道树的不同解剖位置，而且在预后，病因学，生物学和流行病学方面存在显着差异[3，4]。在过去的十年中，下一代测序的出现为识别CCA重要分子特征的鉴定铺平了道路，其中大量报告观察到特定CCA亚型独有的遗传畸变[5，6]。这些发现导致在这种情况下发展了几种分子靶向疗法，大约50％的CCA患者具有潜在的可毒物质[7，8]。实际上，已经描述了许多潜在的治疗靶标，包括纤维细胞生长因子受体（FGFR）融合，等异急塞脱氢酶（IDH）-1的突变，BRAF突变和神经营养性酪氨酸激酶（NTRK）基因融合[9-12]。针对FGFR靶向药物，FGFR1，FGFR2和FGFR3抑制剂Pemigatinib于2020年4月获得食品和药物管理局（FDA）批准，用于先前治疗的携带FGFR2融合或重排的CCA患者[13-15]。批准是基于II期Fight-202临床试验的结果，在该试验中，Pemigatinib报告的总回应率（ORR）为35％，中位数为17.8个月后，总体生存率（OS）为21.1个月[16]。此外，还评估了其他几种FGFR抑制剂，目前在CCA患者中处于不同的发育阶段，包括derazantinib，infratinib和Futibatinib，最近的ORR为37.3％，ORR为37.3％，而Foenix-CCA2临床试验中的反应持续时间为8.3个月。同样，在CCA中研究了IDH抑制剂，在大约13-15％的ICCA患者中，IDH-1突变发生了术[20]。最近发表的Claridhy III期试验比较了IDH-1抑制剂Ivosidenib与IDH-1突变体CCA中的安慰剂，后者接受了多达两条系统治疗[21]。值得注意的是，与安慰剂组相比，ivosidenib的臂显示出无进展的生存率（PFS），中位PFS分别为2.7个月和1.4个月（危险比（HR）0.37; 95％施加性间隔（CI）0.25-0.54; One-One-One-side P <0.000101 and As ans As As As As A.As Asa and A.As As As A.As A.As As As Asaf。此外，通过评估dabrafenib plus trametinib对BRAF V600E-Mutated-Muthated CCA的患者的相结合的发现，最近报告了其他几种分子靶向治疗，最近报道了造成的结果。此外，III期临床试验的数量令人印象深刻，正在评估新颖的焦油疗法，作为单一疗法或与其他抗癌药物结合使用，并可能在明年几年进一步改变CCA的治疗景观[24，25]。但是，重要的问题仍有待解决。因此，首先，靶向治疗的效率受到获得的抗药性发作的限制，其次级多克隆突变在这种情况下代表了一个显着的挑战[26，27]。
大脑健康在第79联合的科学峰会上...
UNGA79高级周，美国纽约，欧洲大脑委员会（EBC），脑资本联盟和赖斯大学的贝克公共政策研究所将在联合国大会第79届联合国大会与合作伙伴组织合作举行为期两天的，高级的侧面活动，在伙伴组织的框架内，在UNICTING NECTER GERSALDBLY-GERASSBLY-GERDENBLEBLEND-NEW-GERT-GERTEN-GERT-GERTEN-GERT-GERTEN-NEW-GERT-GERTEN-NEW-GERT-GERTEN-NEW-eark New new new York 7中）进行。符合科学峰会检查政策，实施和维持支持全球科学合作所需的科学机制所需的政策，监管和财务环境的核心重点，为期两天的活动将突出现有的伙伴关系，以及在神经科学，研究和研究，研究和治疗学以及神经学以及神经和精神障碍的居民rebabilitation and Rebilitation and Repedies中的全球合作的潜力。脑部疾病 - 包括神经系统疾病，疾病和精神疾病 - 是广泛的，残疾和难以治疗的。其中包括一系列疾病：癫痫，抑郁症，阿尔茨海默氏病，多发性硬化症，帕金森氏症，抑郁症，中风，精神分裂症，头痛，焦虑症，慢性疼痛和稀有脑部疾病，例如蛋白质营养性侧外嗜性巩膜症（ALS），肌张力障碍和共济失调。实际上，据估计，全世界多达十亿人患有神经系统疾病，全球9.7亿人患有精神健康障碍，截至2019年，焦虑和抑郁症是最常见的。这些条件代表了高个性，社会和经济负担，并导致全球疾病负担和残疾。此外，我们需要建立超越负担，并致力于认识到大脑健康的潜力。最好，它使人们能够蓬勃发展：生活在健康和幸福中，为我们的劳动力市场和经济提供动力，并为子孙后代建造。，政策制定者和整个社会不应将大脑健康，研究和创新的优先级和支持视为对预防，健康和优化的投资，而不是剥离成本，而是为世界上每个公民创造了更美好的未来。为巩固全球脑部健康努力的明确和切实的下一步努力，这将展示在全球范围内所有政策中优先考虑大脑健康的重要性和紧迫性，并建立在去年活动期间发起的行动呼吁的基础上。解决全球脑部疾病的巨大负担意味着在脑健康领域进行研究和创新的投资，以为我们对大脑的理解提供力量，以寻求治疗，治愈和努力，以防止这些疾病的患病率进一步提高。此外，在社会经济层面上，提高脑力的政策和投资可以提高生产力，刺激更大的创造力和经济活力，得到社会凝聚力，并创造更具弹性，适应能力和可持续性的人群。来自整个大脑社区的主要利益相关者 - 科学，临床，经济，工业和其他相关参与者将开会他们的工作，并共同创造进一步的行动，以将大脑健康置于后可持续发展的发展目标（SDGS）时代的全球政策议程中。这一行动是非常及时的，尤其是当我们进入2024年时，全球64个国家将举办重大选举，我们目睹了重大的政治，经济和整体社会转变和不稳定的时代。此外，在全球范围内，联合国进入了未来的准备时期，未来的峰会在UNGA79期间开始到