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基于 CRISPR 的工具：疾病诊断的替代方法
Shubhangi Warke 博士摘要最近开发的核酸酶介导的基因组编辑技术激发了人们对基因组编辑牲畜的生成和使用的兴趣。基因组编辑可用于提高抗病性、生产力以及生成新的生物医学模型。基因组编辑是一组技术，包括 TALEN、ZFN 和 CRISPR，使科学家能够改变生物体的 DNA。其中，CRISPR 是最近的技术，已成为生物研究中不可或缺的工具。CRISPR 是成簇的规律间隔短回文重复序列的缩写。CRISPER 技术使用 Cas9 和 sgRNA 来编辑感兴趣的目标基因组。CRISPR-Cas9 不再只是一种基因编辑工具，还可用于其他高级应用，包括基因调控、表观遗传编辑、染色质工程和成像。CRISPR 与 Cas 系统一起作为细菌和古细菌对抗病毒和噬菌体的获得性免疫机制。 CRISPR 阵列具有重复序列和间隔序列，重复序列是回文序列，每个间隔序列都是病毒特异性序列 细菌适应性免疫机制。当任何病毒首次进入细菌时，细菌都会吸收病毒基因组的一部分并作为间隔序列进入 CRISPR 阵列。当病毒再次进入时，细菌会产生与病毒序列互补的 gRNA，并在 Cas 蛋白的帮助下切割外来（病毒）RNA 并破坏病毒复制，从而充当细菌防御系统。 CRISPR-Cas 系统的类别由核糖核蛋白效应复合物的性质定义：I 类系统以多种效应蛋白为特征，而 2 类系统由单个 crRNA 结合蛋白组成。对于诊断，2 类系统主要用于诊断，因为这些系统更易于重建。它们包括具有附带活性的酶。它们是许多基于 CRISPR 的诊断检测的骨干。 CRISPR 的应用涉及基因组编辑、基因组调控、疾病诊断和治疗。新兴的治疗应用、工业和农业以及生物防治。诊断分析包括 gRNA、Cas 蛋白、报告分子和样本 RNA 的反应。在这里，gRNA 与 Cas 蛋白一起筛选样本 RNA。如果 gRNA 和样本 RNA 之间存在互补性，则 Cas 蛋白开始其裂解活性，并且报告分子发出荧光，可以用荧光检测系统、横向流动装置等检测到。已经尝试在（HPV、ZIKA、结核病等）中利用该技术。然而，这仍然是一个进一步广泛应用的研究领域。关键词：CRISPR，疾病诊断引言CRISPR和cas（CRISPR相关蛋白）系统彻底改变了基因编辑领域，可用于研究、生物技术和临床中的潜在疾病治疗。该技术具有操作基因组的优异特性，例如设计简单、成本低、周转时间快，尤其是高准确性和高效率。因此，CRISPR-Cas系统具有多种优势，已经取代了早期使用的基因编辑工具（Kaminski et al., 2021）[9]。基因组编辑可用于将有用的等位基因（如耐热性、抗病性）和单倍型精准地引入本地适应的牛品种中，从而有助于提高其生产力（Britt et al. 2018, Capper and Bauman, 2013）[4, 5]。与早期的基因工程方法一样，育种者是否能够在牛基因改良计划中使用基因组编辑，在很大程度上取决于全球对食用动物基因组编辑的监管框架和治理的决策 (Mottet et al ., 2017) [10] 。基因组编辑工具几种核酸酶已成功用于基因编辑，包括锌指核酸酶 (ZFN)、转录激活因子样效应核酸酶 (TALEN) 和成簇的规则
Blueprint Medicines 宣布 FDA 批准 AYVAKIT ...
Blueprint Medicines 宣布 FDA 批准 AYVAKIT™（avapritinib）用于治疗患有不可切除或转移性 PDGFRA 外显子 18 突变型胃肠道间质瘤的成人患者 -- AYVAKIT 是首个获批的 GIST 精准疗法，也是唯一一种针对 PDGFRA 外显子 18 突变型 GIST 的高活性疗法 -- -- 在 NAVIGATOR 试验 1 中，AYVAKIT 在患有不可切除或转移性 PDGFRA 外显子 18 突变型 GIST 的患者中显示出 84% 的总体反应率，中位反应持续时间未达到 -- -- Blueprint Medicines 将于今天美国东部时间下午 4:30 召开投资者电话会议 -- 马萨诸塞州剑桥，2020 年 1 月 9 日 -- 专注于基因组定义的癌症、罕见疾病和癌症免疫疗法的精准治疗公司 Blueprint Medicines Corporation（纳斯达克股票代码：BPMC）今天宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准 AYVAKIT 用于治疗 GIST。已批准 AYVAKIT™（avapritinib）用于治疗携带血小板衍生的生长因子受体α（PDGFRA）外显子18突变（包括PDGFRA D842V突变）的不可切除或转移性胃肠道间质瘤（GIST）成人患者。AYVAKIT 是首个获批用于治疗基因组定义的GIST患者群体的精准疗法。FDA 基于1期NAVIGATOR临床试验的疗效结果，以及avapritinib多项临床试验的综合安全性结果，全面批准了AYVAKIT。在PDGFRA外显子18突变型GIST患者中，AYVAKIT 的总缓解率（ORR）为84%（95% CI：69%，93%），中位缓解持续时间（DOR）未达到。最常见的不良反应（≥20%）是水肿、恶心、疲劳/乏力、认知障碍、呕吐、食欲下降、腹泻、毛发颜色变化、流泪增多、腹痛、便秘、皮疹和头晕。Blueprint Medicines 计划在一周内在美国推出 AYVAKIT。GIST 是一种罕见的、由基因驱动的胃肠道肉瘤。大约 6% 的新诊断 GIST 患者有 PDGFRA 外显子 18 突变。最常见的 PDGFRA 外显子 18 突变是 D842V 突变，它对所有其他已获批的疗法都有耐药性。一项回顾性研究表明，当这些患者接受伊马替尼治疗时，他们的 ORR 为 0%。 2 “AYVAKIT 今天获批，为 PDGFRA 外显子 18 突变型 GIST 患者带来了新的治疗标准，该类患者在基因组学上定义，此前的治疗选择非常有限。我们首次能够为这些患者提供一种针对其疾病潜在遗传原因的高效治疗，”俄勒冈健康与科学大学医学教授、NAVIGATOR 试验研究员 Michael Heinrich 医学博士表示。“基于我们对 GIST 分子基础的不断加深理解，这一里程碑开启了该疾病精准医疗的新时代。FDA 的批准代表着一种行动号召，即按照临床指南的建议，在开始激酶抑制剂治疗之前对所有 GIST 患者进行突变检测，以便合适的患者能够享受这种有前途的新药的益处。” Blueprint Medicines 首席执行官 Jeff Albers 表示：“基于我们第 1 期 NAVIGATOR 临床试验的可靠数据，AYVAKIT 获得全面批准，这对我们公司来说是一个非常激动人心的里程碑，更重要的是，对一直在等待新治疗选择的 PDGFRA 外显子 18 突变的 GIST 患者来说也是如此。我们希望 AYVAKIT 是我们研究平台支持的许多获批药物中的第一个。现在，随着我们开始向患者及其医疗保健提供者提供 AYVAKIT，我们旨在巩固我们在精准医疗领域的领导地位，并通过将我们强大的研发能力与同样才华横溢、专注于满足患者需求、加速诊断测试和实现可及性的商业组织相结合，为我们更广泛的产品组合奠定基础。” Blueprint Medicines 致力于帮助患有 PDGFRA 外显子 18 突变型 GIST 的患者获得 AYVAKIT 治疗，并在整个治疗过程中提供强有力的支持。作为这一承诺的一部分，Blueprint Medicines 推出了 YourBlueprint™，这是一项患者支持计划，为接受 AYVAKIT 治疗的个人提供可及性和可负担性解决方案。如需了解更多信息，请访问 YourBlueprint.com 或致电 1-888-BLUPRNT (1-888-258-7768)，周一至周五，美国东部时间上午 8:00 至晚上 8:00。开具 AYVAKIT 处方的医疗保健提供者可以在 YourBlueprint.com/HCP 填写登记表，以帮助患者获得 Blueprint Medicines 的支持服务。电话会议信息 Blueprint Medicines 将于今天美国东部时间下午 4:30 开始举办现场网络直播，讨论 FDA 对 AYVAKIT 的批准。如需收听现场电话会议，请拨打 (855) 728-4793（国内）或 (503) 343-6666（国际），并参阅会议 ID 5579052。电话会议网络直播可在 Blueprint Medicines 网站 http://ir.blueprintmedicines.com 的“投资者与媒体”部分观看。存档的网络直播将在电话会议结束后约两小时在 Blueprint Medicines 网站上提供，并在电话会议结束后的 90 天内提供。“AYVAKIT 是我们研究平台所支持的众多获批药物中的第一个。现在，随着我们开始向患者及其医疗保健提供者提供 AYVAKIT，我们的目标是通过将我们强大的研发能力与同样才华横溢的商业组织相结合，巩固我们在精准医疗领域的领导地位，并为我们更广泛的产品组合奠定基础，该商业组织专注于满足患者需求、加速诊断检测和实现可及性。” Blueprint Medicines 致力于帮助 PDGFRA 外显子 18 突变型 GIST 患者获得 AYVAKIT 治疗，并在整个治疗过程中提供强有力的支持。作为这一承诺的一部分，Blueprint Medicines 推出了 YourBlueprint™，这是一项患者支持计划，为接受 AYVAKIT 治疗的个人提供可及性和可负担性解决方案。如需了解更多信息，请访问 YourBlueprint.com 或致电 1-888-BLUPRNT (1-888-258-7768)，周一至周五，美国东部时间上午 8:00 至晚上 8:00。开具 AYVAKIT 处方的医疗保健提供者可以在 YourBlueprint.com/HCP 填写登记表，以帮助患者获得 Blueprint Medicines 的支持服务。电话会议信息 Blueprint Medicines 将于今天美国东部时间下午 4:30 开始举办现场网络直播，讨论 FDA 对 AYVAKIT 的批准。要接入现场电话会议，请拨打 (855) 728-4793（国内）或 (503) 343-6666（国际），并参阅会议 ID 5579052。电话会议的网络直播将在 Blueprint Medicines 网站的“投资者与媒体”部分提供，网址为 http://ir.blueprintmedicines.com 。存档的网络直播将在电话会议结束后约两小时在 Blueprint Medicines 网站上提供，并将在电话会议结束后的 90 天内提供。“AYVAKIT 是我们研究平台所支持的众多获批药物中的第一个。现在，随着我们开始向患者及其医疗保健提供者提供 AYVAKIT，我们的目标是通过将我们强大的研发能力与同样才华横溢的商业组织相结合，巩固我们在精准医疗领域的领导地位，并为我们更广泛的产品组合奠定基础，该商业组织专注于满足患者需求、加速诊断检测和实现可及性。” Blueprint Medicines 致力于帮助 PDGFRA 外显子 18 突变型 GIST 患者获得 AYVAKIT 治疗，并在整个治疗过程中提供强有力的支持。作为这一承诺的一部分，Blueprint Medicines 推出了 YourBlueprint™，这是一项患者支持计划，为接受 AYVAKIT 治疗的个人提供可及性和可负担性解决方案。如需了解更多信息，请访问 YourBlueprint.com 或致电 1-888-BLUPRNT (1-888-258-7768)，周一至周五，美国东部时间上午 8:00 至晚上 8:00。开具 AYVAKIT 处方的医疗保健提供者可以在 YourBlueprint.com/HCP 填写登记表，以帮助患者获得 Blueprint Medicines 的支持服务。电话会议信息 Blueprint Medicines 将于今天美国东部时间下午 4:30 开始举办现场网络直播，讨论 FDA 对 AYVAKIT 的批准。要接入现场电话会议，请拨打 (855) 728-4793（国内）或 (503) 343-6666（国际），并参阅会议 ID 5579052。电话会议的网络直播将在 Blueprint Medicines 网站的“投资者与媒体”部分提供，网址为 http://ir.blueprintmedicines.com 。存档的网络直播将在电话会议结束后约两小时在 Blueprint Medicines 网站上提供，并将在电话会议结束后的 90 天内提供。今天东部时间下午 1:00 至下午 1:00，我们将讨论 FDA 对 AYVAKIT 的批准。要收听现场电话会议，请拨打 (855) 728-4793（国内）或 (503) 343-6666（国际），并参阅会议 ID 5579052。电话会议的网络直播将在 Blueprint Medicines 网站的“投资者与媒体”部分提供，网址为 http://ir.blueprintmedicines.com。存档的网络直播将在电话会议结束后约两小时在 Blueprint Medicines 网站上提供，并将在电话会议结束后的 90 天内提供。今天东部时间下午 1:00 至下午 1:00，我们将讨论 FDA 对 AYVAKIT 的批准。要收听现场电话会议，请拨打 (855) 728-4793（国内）或 (503) 343-6666（国际），并参阅会议 ID 5579052。电话会议的网络直播将在 Blueprint Medicines 网站的“投资者与媒体”部分提供，网址为 http://ir.blueprintmedicines.com。存档的网络直播将在电话会议结束后约两小时在 Blueprint Medicines 网站上提供，并将在电话会议结束后的 90 天内提供。