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Therapeutic opportunities for PLK1 inhibitors
Polo 样激酶 (PLK) 是真核生物有丝分裂进程的核心参与者。鉴于细胞周期进程与癌症发展之间的密切关系，PLK 和 PLK1 已被彻底研究，作为肿瘤学的生物标志物和潜在治疗靶点。PLK1 在不同类型的人类癌症中过表达的致癌特性归因于其在促进有丝分裂进入、着丝粒成熟、纺锤体组装和胞质分裂中的作用。虽然一些学术实验室和制药公司能够开发强效和选择性的 PLK1 抑制剂 (PLK1i) 用于临床前研究，但此类化合物尽管具有良好的药代动力学，但在临床试验中仅取得了有限的成功。尽管这可以归因于多种原因，但 PLK1 在正常细胞和癌细胞中的管家作用很可能是临床试验失败和因毒性问题退出的主要原因。因此，人们正在投入巨大努力，通过修改剂量方案将 PLK1i 定位于特定类型癌症的治疗中。在这篇小型综述中，我们重点关注 PLK1i 的两个潜在应用领域，这两个领域都有最近的证据支持：三阴性乳腺癌 (TNBC) 和 BRCA1 缺陷型癌症。一方面，我们回忆起几条强有力的证据表明 TNBC 是 PLK1 表达最高且对 PLK1i 敏感的癌症之一。这些发现令人鼓舞，因为 TNBC 患者可用的治疗选择有限，他们主要依赖于经典化疗。另一方面，我们讨论了最近的证据，揭示了 PLK1 抑制在 BRCA1 缺陷型癌细胞中诱导合成致死。 PLK1 和 BRCA1 之间这种以前未预见到的治疗联系很有前景，因为它为 PLK1i 定义了新的治疗机会，不仅针对乳腺癌（即 BRCA1 缺陷的 TNBC），也针对其他类型的 BRCA1 缺陷癌症，如胰腺癌和前列腺癌。
2024年5月28日
2024年5月28日，亲爱的CIRM申请审查小组委员会成员，我的名字叫乔纳森·布鲁姆（Jonathan Blum），在我退休后约一个月后，我在2020年被诊断出患有ALS。对于背景，我拥有UCSF的医学博士学位和博士学位，直到退休之前，我都是传染病专家和医院流行病学家。我的疾病进展相对较慢。我被所有事物要求对Acurastem的TRAN1-16013发表评论，以开发AS-241（一种针对UNC13A的ASO），就ALS患者是否可以接受鞘内治疗。我对公司或其产品没有犯罪兴趣，我对此评论没有任何赔偿，也没有从任何以后的产品中临床上替代贝尼西特。此外，我同意在Acurastem之前发表评论，或者一切都知道我的陈述将是什么，他们对我的陈述没有实质性的投入。换句话说，我的回应没有被樱桃挑选。除支持护理外，当前的ALS护理标准还涉及两种非常有限的效率药物。在第三阶段试验失败后，制造商刚刚从市场上删除了第三种药物。尽管正在取得许多科学的进步，但神经退行性疾病是一个艰难的目标，而且很有可能选择会在一段时间内保持限制。换句话说，地平线上没有奇迹药。尽管不可否认，鞘内治疗不如药丸方便，但我认为使用这种疗法并不是一个重大障碍。这样做有几个充分的理由。首先，鞘内治疗已用于其他严重疾病，例如白血病，脊柱肌肉萎缩或在我的sield真菌脑膜炎中。第二，鞘内反义疗法实际上已经用于SOD-1基因突变的一小组患者中的ALS，正是SiRST ALS治疗已被证明可以逆转该疾病。在这些患者中摄取鞘内的Tofersen的吸收非常高。第三，正在开发鞘内治疗，用于治疗其他神经退行性疾病，特定于Creutzfeldt-Jakob疾病，甚至被视为预防治疗，在症状发作之前，患有这种疾病的遗传形式的人。3月22日的《科学》杂志中有一篇不错的文章。最后，我自己的观点：我进行了许多腰椎穿刺，并观察了患者如何容忍。我还面临着疾病的渐进式残疾和某些死亡。毫无疑问，我愿意接受鞘内疗法作为试验的一部分，也可以作为批准的治疗方法。实际上，当我参加Healy ALS平台试验时，有50％的可能会被随机分配到一个需要两次诊断腰椎穿刺的手臂上，而且我毫不犹豫。尽管我最终被随机分配到不需要腰椎穿刺的手臂上，但我的观点是，对于患有沮丧的预后且治疗选择很少的疾病，我和其他患者可以接受。真诚的，乔纳森·布鲁姆（Jonathan Blum），医学博士，桑尼维尔（Sunnyvale）
补体 C5 抑制剂
• Piasky (crovalimab-akkz) • 依库珠单抗药物 (Soliris、Bkemv、Epysqli) • Ultomiris (ravulizumab-cwvz) 依库珠单抗、ravulizumab 和 crovalimab 是单克隆抗体，可与补体蛋白 C5 结合并抑制其酶促裂解，从而防止形成终末补体复合物。Soliris 和 Ultomiris 获批用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿 (PNH)、非典型溶血性尿毒症综合征 (aHUS)、视神经脊髓炎谱系障碍 (NMOSD) 和全身性重症肌无力 (gMG)。Piasky (crovalimab-akkz) 仅获批用于治疗 PNH。Epysqli 是参考产品 Soliris 的生物仿制药。Bkemv 被指定为参考产品 Soliris 的可互换生物仿制药。这两种药物均已获批用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿 (PNH) 和非典型溶血性尿毒症综合征 (aHUS)。阵发性睡眠性血红蛋白尿 (PNH)：PNH 是一种罕见的获得性造血干细胞疾病，与多种非特异性临床特征有关，包括但不限于溶血性贫血、疲劳、平滑肌张力障碍和非典型静脉血栓形成。治疗方案有限，但可能包括使用治疗性抗凝、异基因造血细胞移植和/或补体抑制剂，具体取决于症状严重程度、溶血程度和血栓形成史。抗补体疗法用于减少血管内溶血、减少或消除输血需求并降低血栓形成风险。如果患者停止接受依库珠单抗、拉维珠单抗或克罗伐单抗治疗，且未改用其他 PNH 治疗，则应在停止治疗后分别密切监测患者至少 8 周、16 周或 20 周，以检测溶血情况。非典型溶血性尿毒症综合征 (aHUS)：aHUS 是一种罕见的血液疾病，其特征是微血管病性溶血性贫血、血小板减少和急性肾损伤。治疗方案有限，包括血浆疗法（血浆置换或新鲜冷冻血浆输注）、肾移植或补体抑制剂。依库珠单抗和拉维珠单抗对 aHUS 的疗效基于它们抑制补体介导的血栓性微血管病 (TMA) 并从而改善肾功能的能力。如果停药，停药后必须密切监测（例如：从停药的那一周开始定期进行实验室监测，包括全血细胞计数、外周涂片、乳酸脱氢酶、肾功能和尿蛋白，然后每周监测 4 周，每 2 周监测 1 个月，然后每月监测 3 个月，由治疗医生决定）。全身性重症肌无力 (gMG)：gMG 是一种自身免疫性神经肌肉疾病，其特征是波动性运动无力，导致呼吸困难、吞咽困难、复视、构音障碍和眼睑下垂。全身性重症肌无力通常由针对神经肌肉接头的 IgG 自身抗体介导。治疗策略包括对症治疗（使用抗胆碱酯酶药物，如吡啶斯的明）、使用类固醇或其他免疫抑制药物（如硫唑嘌呤、环孢菌素或甲氨蝶呤）的慢性免疫治疗、快速免疫治疗（使用血浆置换或静脉注射免疫球蛋白）和/或手术治疗。依库珠单抗和雷维珠单抗是阻断神经肌肉接头处乙酰胆碱受体抗体引发的补体激活的免疫疗法。较新的疗法，包括 Vyvgart、Vyvgart Hytrulo 和 Rytiggo，通过与新生儿 Fc 受体 (FcRn) 结合来减少自身抗体。美国重症肌无力基金会 (MGFA) 国际共识指南在 FcRn 抑制剂和 Ultomiris 获批之前发布，建议对在充分试用吡啶斯的明后仍未达到治疗目标的患者使用免疫抑制药物和/或皮质类固醇。指南指出，在其他免疫疗法试验失败后，可考虑使用 Soliris 治疗严重、难治性 MG。视神经脊髓炎谱系障碍 (NMOSD)：NMOSD 是一种严重的中枢神经系统自身免疫性疾病，由免疫介导的脱髓鞘和轴突损伤引起，主要针对视神经和脊髓。这种损伤是由抗水通道蛋白 4 (AQP4) 抗体引发的，这些抗体是 NMOSD 的诊断标准之一。该疾病的特征是视神经炎或横贯性脊髓炎发作成群，发作间期部分恢复。反复发作可能导致进行性视力障碍和瘫痪。治疗可能包括非说明书规定的免疫抑制疗法，包括利妥昔单抗、这种损伤是由抗水通道蛋白 4 (AQP4) 抗体引发的，而这些抗体在 NMOSD 的诊断标准中被考虑在内。该疾病的特征是视神经炎或横贯性脊髓炎发作成群，发作间期部分恢复。反复发作可能导致视力逐渐受损和瘫痪。治疗可能包括标签外免疫抑制疗法，包括利妥昔单抗、这种损伤是由抗水通道蛋白 4 (AQP4) 抗体引发的，而这些抗体在 NMOSD 的诊断标准中被考虑在内。该疾病的特征是视神经炎或横贯性脊髓炎发作成群，发作间期部分恢复。反复发作可能导致视力逐渐受损和瘫痪。治疗可能包括标签外免疫抑制疗法，包括利妥昔单抗、
预测人工智能对临床药房实践的影响人工智能对未来临床药学研究和奖学金的影响
1。美国国务院。人工智能（AI）。2024 www.state。gov/人工智力2。IBM。 什么是生成的AI？ 2024 https://research.ibm.com/blog/ what-is-generative-ai 3。 哈佛大学。 格里芬艺术与科学研究生院。 人工智能的历史。 2019 https://sitn.hms.harvard.edu/flash/ 2017/ history-tistory-arthercover-intelligence/4。 福布斯。 Chatgpt的简短历史：我们如何到达今天的位置。 2023 https://www.forbes.com/sites/bernardmarr/2023/05/ 19/a-short-hort-history-of-chatgpt-how-we-we-we-we-got-we-got-to-wor-wher-where-wher-where-wher-where-we-are-today/？ sh = 5abebd09674f 5。 Smoke S.药房中的人工智能：临床医生指南。 AM J Health-syst Pharm。 2024; 81：641 - 646。https：//doi.org/10.1093/ ajhp/zxae051 6。 Wong A，Flanagan T，Covington EW，Nguyen E，Linn DD，Brummel G等。 预测人工智能对临床伪类实践的影响。 J Am Coll Clin Pharm。 2025; 7（3）。 7。 射线pp。 chatgpt：有关背景，应用，关键挑战，偏见，道德，局限性和未来范围的全面审查。 网络网络系统。 2023; 3：121 - 154。https：//doi.org/10.1016/ j.iotcps.2023.04.003 8。 AI研究所。 语义学者。 2024 https：// www。 Spenticscholar.org/ 9。 div> 引起。 2024。https://elitic.com/10。 共识。 共识：AI搜索引擎进行研究。IBM。什么是生成的AI？2024 https://research.ibm.com/blog/ what-is-generative-ai 3。哈佛大学。 格里芬艺术与科学研究生院。 人工智能的历史。 2019 https://sitn.hms.harvard.edu/flash/ 2017/ history-tistory-arthercover-intelligence/4。 福布斯。 Chatgpt的简短历史：我们如何到达今天的位置。 2023 https://www.forbes.com/sites/bernardmarr/2023/05/ 19/a-short-hort-history-of-chatgpt-how-we-we-we-we-got-we-got-to-wor-wher-where-wher-where-wher-where-we-are-today/？ sh = 5abebd09674f 5。 Smoke S.药房中的人工智能：临床医生指南。 AM J Health-syst Pharm。 2024; 81：641 - 646。https：//doi.org/10.1093/ ajhp/zxae051 6。 Wong A，Flanagan T，Covington EW，Nguyen E，Linn DD，Brummel G等。 预测人工智能对临床伪类实践的影响。 J Am Coll Clin Pharm。 2025; 7（3）。 7。 射线pp。 chatgpt：有关背景，应用，关键挑战，偏见，道德，局限性和未来范围的全面审查。 网络网络系统。 2023; 3：121 - 154。https：//doi.org/10.1016/ j.iotcps.2023.04.003 8。 AI研究所。 语义学者。 2024 https：// www。 Spenticscholar.org/ 9。 div> 引起。 2024。https://elitic.com/10。 共识。 共识：AI搜索引擎进行研究。哈佛大学。格里芬艺术与科学研究生院。人工智能的历史。2019 https://sitn.hms.harvard.edu/flash/ 2017/ history-tistory-arthercover-intelligence/4。福布斯。Chatgpt的简短历史：我们如何到达今天的位置。2023 https://www.forbes.com/sites/bernardmarr/2023/05/ 19/a-short-hort-history-of-chatgpt-how-we-we-we-we-got-we-got-to-wor-wher-where-wher-where-wher-where-we-are-today/？sh = 5abebd09674f 5。Smoke S.药房中的人工智能：临床医生指南。AM J Health-syst Pharm。2024; 81：641 - 646。https：//doi.org/10.1093/ ajhp/zxae051 6。Wong A，Flanagan T，Covington EW，Nguyen E，Linn DD，Brummel G等。预测人工智能对临床伪类实践的影响。J Am Coll Clin Pharm。2025; 7（3）。7。射线pp。chatgpt：有关背景，应用，关键挑战，偏见，道德，局限性和未来范围的全面审查。网络网络系统。2023; 3：121 - 154。https：//doi.org/10.1016/ j.iotcps.2023.04.003 8。AI研究所。 语义学者。 2024 https：// www。 Spenticscholar.org/ 9。 div> 引起。 2024。https://elitic.com/10。 共识。 共识：AI搜索引擎进行研究。AI研究所。语义学者。2024 https：// www。Spenticscholar.org/ 9。 div>引起。2024。https://elitic.com/10。共识。共识：AI搜索引擎进行研究。2024 https：//ssensus.app/ 11。 div>福格尔DB。与临床试验相关的因素，这些试验失败和有机会改善成功的可能性：审查。当代临床试验。2018; 11：156 - 164。https：//doi.org/10.1016/j.conctc。2018.08.001 12。Lee CS，Lee Ay。 人工智能如何转化随机对照试验。 Transl vis Sci技术。 2020; 9（2）：9。 https://doi.org/ 10.1167/tvst.9.2.9 13。 Weissler EH，Naumann T，Andersson T，Ranganath R，Elemento O，Luo Y等。 机器学习在临床研究中的作用：转移证据生成的未来。 试验。 2021; 22（1）：537。 https://doi.org/10.1186/s13063-021-05489-x 14。 hripcsak G，Austin JH，Alderson PO，FriedmanC。使用自然语言处理来转换889,921个胸部X光学报告的数据库中的临床信息。 放射学。 2002; 224（1）：157 - 163。https：//doi.org/10.1148/radiol.2241011118Lee CS，Lee Ay。人工智能如何转化随机对照试验。Transl vis Sci技术。2020; 9（2）：9。 https://doi.org/ 10.1167/tvst.9.2.9 13。Weissler EH，Naumann T，Andersson T，Ranganath R，Elemento O，Luo Y等。机器学习在临床研究中的作用：转移证据生成的未来。试验。2021; 22（1）：537。 https://doi.org/10.1186/s13063-021-05489-x 14。hripcsak G，Austin JH，Alderson PO，FriedmanC。使用自然语言处理来转换889,921个胸部X光学报告的数据库中的临床信息。放射学。2002; 224（1）：157 - 163。https：//doi.org/10.1148/radiol.2241011118