背景:自体 CAR T 细胞疗法彻底改变了血液系统恶性肿瘤的治疗。然而,使用患者的 T 细胞进行制造限制了这些疗法的广泛使用。使用健康供体 T 细胞制造的现成同种异体 CAR T 细胞可能通过提供产品的一致性、即时可用性和可扩展制造的便利性来解决这些限制。然而,对同种异体 CAR T 细胞的临床反应可能受到免疫排斥的限制。以删除 β2-微球蛋白为中心的免疫“隐身”策略避免了 CD8 T 细胞的排斥,但可能引起强烈的 NK 细胞反应性。此外,CAR T 细胞活化后诱导 HLA II 类表达可能会增加 CD4 T 细胞排斥的风险。我们之前表明,RFX5(HLA I/II 类基因的转录调节因子)的失活可有效抵抗 T 细胞排斥并降低 NK 细胞同种异体反应性。在这里,我们描述了一种额外的抗排斥策略,即失活 CD58 和 ICAM-1,它们是同种反应性 T/NK 细胞有效识别和溶解所需的免疫突触的关键组成部分。同种异体 CAR T 细胞中任一基因的敲除均降低了同种异体反应性,并与 RFX5 KO 结合使用可带来更大的生存益处。方法:使用 CRISPR/Cas9 技术敲除 RFX5、B2M、CD58、ICAM-1 和/或 TRAC。在使用同种异体 T 细胞、NK 细胞或 PBMC 的混合淋巴细胞反应 (MLR) 测定中评估了具有隐形修饰的细胞的生存率。在连续刺激测定中评估了 CAR T 细胞的细胞毒性。结果:靶向删除 RFX5、CD58 和 ICAM-1 的 CAR T 细胞表现出增强的生存率,而未经修饰的 CAR T 细胞很快被 HLA 不匹配的 T 细胞消灭(p<0.0001)。 CD58 KO 与 RFX5 KO 的组合增强了 MLR 测定中的逃避(p<0.0001),而未隐藏的对照和 B2M KO 细胞分别被同种异体 T 细胞和 NK 细胞消除。CD58 KO 和 ICAM-1 KO CAR T 细胞中的 HLA 分子表达不受影响,因此不会引发同种异体 NK 细胞反应性。重要的是,CD58 或 ICAM-1 的失活不会影响细胞毒活性或引发 IL-2 独立的 CAR T 细胞生长。结论:靶向删除 CD58 或 ICAM-1 可有效降低同种异体 CAR T 细胞的 T 细胞排斥,而不会触发 NK 细胞排斥或影响效应功能,并与 RFX5 KO 协同作用。现成的免疫逃避 CAR T 细胞具有抵抗排斥和实现改善治疗反应的潜力。
过失法经常被要求适应新技术。人工智能(“AI”)也是如此。尽管 AI 经常让人联想到自动机器人,尤其是自动驾驶汽车,但大多数现有的 AI 技术都不是自动的。相反,它们是决策辅助工具,旨在改善人类决策的低效率、任意性和偏见。决策辅助工具经常用于过失法或过失类似物运作的环境中,包括医学、财务建议、数据安全和驾驶(在部分自动驾驶汽车中)。这些工具的用户与 AI 的互动方式与任何其他形式的技术发展一样——将其纳入现有的决策实践中。因此,了解这些工具的使用如何影响过失法要求的注意义务以及人们履行这些义务的能力非常重要。本文讨论了这一讨论,认为人工智能对过失法继续赔偿受伤者的能力构成了严重挑战。通过在人类决策者和其决策后果之间插入一层难以捉摸、不直观且统计得出的代码,人工智能颠覆了我们对错误选择责任的典型理解。本文认为,人工智能的独特性质为过失带来了四个复杂因素:1)无法预测和解释人工智能错误;2)人类与人工智能交互界面上的物理或认知能力限制;3)
I. 海岸警卫队调查处 (CGIS) 特工是否非法影响了上诉人的军事法庭审判,篡改了重要不在场证明证人的证词,使她无法再记住所听到的内容;II. 审判律师是否犯有检察官不当行为,包括纵容 CGIS 特工非法篡改重要不在场证明证人的行为、违反军事法官的先前裁决争论如果传唤证人作证会说什么,以及两次提供不可采信的证据;III. 军事法官是否错误地指示成员无视未提出异议的传闻证据,即在政府认为婴儿已死亡期间听到婴儿“咕咕叫”的声音;IV. CGIS 特工是否通过违反《统一军事司法法典》第 31(b) 条、心理胁迫和非法引诱从上诉人那里获得供述; V. 第 118 条中对非蓄意谋杀的说明(以及第 119 条中较轻的过失杀人罪)是否存在致命缺陷,因为没有指控上诉人的任何行为或不作为导致儿童死亡;VI. 军事法官是否犯了错误,未能指示其成员认定儿童的死亡是由于上诉人的特定(过失)行为或不作为造成的,从而根据第 119 条判定其犯有过失杀人罪;VII. 说明中未陈述罪行以及军事法官对较轻罪行的错误指示是否未能纠正这一缺陷,以致于导致判决模棱两可,从而使本法院无法进行事实充分性审查;VIII.军事法官是否滥用自由裁量权,根据 MRE 404(b) 采纳与指控的非蓄意谋杀罪无关的证据,然后又允许将其作为较轻过失杀人罪的证据;IX. 本案错误的累积效应是否如此之大,以致上诉人被剥夺了获得公正审判的正当程序权利;X. 在上诉人没有被指控任何具体的行为或疏忽且政府未能提供证据证明每一项可能的行为都是过失的情况下,证据是否足以支持过失杀人的定罪;XI. 上诉人是否被剥夺了获得一致裁决的宪法权利;XII. 召集当局在选择谁将出庭上诉人的军事法庭 (作为补充 AOE) 时征求并推定考虑小组成员的种族和性别时,是否侵犯了上诉人的平等保护权。我们听取了有关 AOE I、V、VI 和 VII 的口头辩论。
令人困惑,也许是难以理解的。例如,在指出过失的要素之后,原告指出:“由于被告的行为/行为,原告受到了私人第三方安全保养(SIC)手枪的种族概况,跟踪和骚扰,导致原告害怕他的直接安全和生命。
根据上述规定,调查事故或事件的唯一目的是防止将来发生类似性质的事故和事件。调查的目的不是追究责任。因此,使用 AAIB 调查报告来追究过失或确定责任是不恰当的,因为调查和报告过程都不是为了这个目的而进行的。
野火事项审查委员会。该法案不受对人或财产损害或财产伤害的民事责任的免疫力,除了严重的过失或故意不当行为所产生的损害或损害,允许允许进入土地所有者的财产进入并与紧急事件相关的土地所有者进入土地所有者。
针对此类医生的医疗事故索赔通常会根据其他专家的做法来决定。桑普森案获准进入审判程序,理由是医生应仔细审查错误的软件建议或独立做出正确决定。但法院对针对软件开发商的索赔处理方式各不相同。在一起非医疗案件中,设计缺陷索赔被驳回,理由是算法不是产品,适用侵权法原则可能涉及第一修正案的言论自由权。在其他案件中,法院允许对软件开发商违反护理标准提起医疗和一般过失索赔。在桑普森案中,法院驳回了一般过失索赔,因为开发商的许可协议赋予医生最终决策责任,而开发商不是州法规定的“医疗服务提供者”。总的来说,这些案件表明,未来开发商的责任将根据私人合同和司法管辖权差异而有所不同。
最高法院推翻并恢复了初审法院的判决。法院首先裁定Velasco的指控提出了医疗过失的有效索赔。,但法院解释说,得克萨斯州法律并不认为健康的孩子是需要赔偿的伤害。因此,当医疗过失导致健康儿童的诞生时,可追回的损害的类型受到限制。法院驳回了怀孕和分娩引起的非经济损害的复苏,例如精神痛苦,痛苦和痛苦,认为这些类型的损害在每个出生中都是固有的,因此与孩子的存在密不可分。法院还裁定,抚养孩子的经济成本是不可收回的。,但法院认为,父母可以收回经济损失,例如医疗费用,这是由于怀孕,分娩和产后期间的疏忽和发生的造成的。法院强调,这些类型的损害不会将怀孕本身或孩子的生命视为可补偿伤害。在这种情况下,由于Velasco未能提供可回收损害赔偿的证据,因此初审法院正确地批准了简易判决。
野火事项审查委员会。该法案不受对人或财产损害或财产伤害的民事责任的免疫力,除了严重的过失或故意不当行为所产生的损害或损害,允许允许进入土地所有者的财产进入并与紧急事件相关的土地所有者进入土地所有者。