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升高的NLRP3炎性体激活与ALS中的运动神经元变性有关
1鲁尔 - 大学Bochum解剖研究所细胞学系，德国Bochum 44801； hilalcihankaya@gmail.com（H.C.）; carsten.theiss@rub.de（C.T。）2国际神经科学研究生院（IGSN），Ruhr-University Bochum，44801 Bochum，德国； konstanze.winklhofer@rub.de 3分子细胞生物学系，生物化学与病原体化学研究所，医学院，Ruhr-University Bochum，44801 Bochum，Bochum，德国； verian.bader@rub.de 4神经病学系，海默尔肌肉研究所，大学医院，伯格曼·史密尔，鲁尔 - 大学Bochum，Buerkle-de-de-la-camp-platz-1，44789 Bochum，Bochum bochum; matthias.vorgerd@bergmannsheil.de 5细胞生物学研究所（癌症研究），大学医院埃森大学，杜伊斯堡 - 埃森大学，德国45147，德国埃森； johann.matschke@uk-esen.de *通信：veronika.matschke@rub.de;电话。： +49-234-32-25018
终身患运动神经元疾病的风险（...
终生发展运动神经元疾病（MND）的风险约为300中的1个。该疾病的确切原因仍然未知，并且需要进行研究的资金来理解这一点，并最终需要开发治疗。MND协会致力于照顾与MND的人，并通过我们的研究资金来照顾和影响MND的世界。先前的研究试图确定运动或对接触运动的运动影响是否导致神经系统疾病的风险增加，例如阿尔茨海默氏病，MND和慢性创伤性脑病（CTE）。在过去的十年中，一些证据表明，包括足球和美式足球（NFL）的接触运动之间存在潜在的联系，而神经退行性疾病的风险增加了。的发现表明，在专业水平上踢足球的人患神经退行性疾病的风险增加，其中一些研究表明，成为职业足球运动员会增加一个人发展MND的风险（Chio等2005：Chio等人，Chio等，2009）。另一项研究（Russell等，2022年）得出结论，与普通人群相比，前苏格兰国际橄榄球联盟球员患MND的风险增加了。也有少量的研究发现，表明对MND的敏感性增加与某些专业运动有关，并且运动容易重复脑震荡头和颈脊柱创伤（Blecher等人，2019年）。当然，这项研究在MND协会中引起了人们的极大兴趣，公众对接触运动和神经退行性疾病的风险的关注正在增加。尽管这些研究迄今进行了这些研究表明这些职业运动与MND之间的相关性并未证明因果关系 - 因此他们认识到，职业足球运动员和橄榄球运动员更有可能发展MND，但他们并不建议这样做专业地踢足球，或者直接导致一个人发展MND。也要牢记这些研究中报告的MND病例的数量仍然相对较低，因此得出结论，如果由于随机的机会，这只是一个群集，则可能会误解风险的确定风险。尽管体育内部的运动越来越多，可以理解，认识并在必要时减轻负面的长期影响，但也很明显，需要更多的研究。我们认识到这一点，并正在与研究人员和机构合作，以促进MND研究。我们已经与苏格兰MND慈善机构和我的名字“ Doddie基金会”合作，以资助新的研究，以研究创伤性脑损伤是否会导致发展MND的风险增加。这项研究，创伤性脑损伤和运动神经元疾病（T-MND）由威廉·斯图尔特教授及其团队在格拉斯哥大学领导。我们也是MND和Sport Expert Working Group的一部分，该组织致力于探索Sport和MND之间的潜在联系。该小组包括MND协会，MND Scotland和我的名字“ Doddie以及MND的人们）的代表，并且正在回应许多科学出版物，这些出版物表明，在
运动神经元疾病的丘脑变化
背景：运动神经元疾病（MNDS）是以运动障碍和非运动症状为特征的进行性神经退行性疾病。丘脑在MND中的参与，尤其是在肌萎缩性侧索硬化症（ALS）等条件下，以及其与额颞痴呆（FTD）的相互作用增强了研究的兴趣。这项系统评价分析了磁共振成像（MRI）研究，该研究的重点是MND的丘脑变化，以了解这些变化的重要性及其与临床结果的相关性。方法：遵循PRISMA 2020指南，从成立到2023年6月，搜索了PubMed和Scopus数据库，以了解与MND患者丘脑中MRI发现有关的研究。合格的研究包括诊断为接受ALS或其他形式的MND的成年患者，这些患者接受了大脑MRI，其结果与丘脑的改变有关。使用纽卡斯尔 - 奥塔瓦量表对偏见的风险进行了评估。结果：共有52项研究（包括3009名MND患者和2181个健康对照）使用了各种MRI技术，包括体积分析，扩散张量成像和功能性MRI，以测量丘脑量，连接性，连接性和其他变化。这篇综述证实了MND的重大变化，例如萎缩和微结构降解，这与疾病的严重程度，进展和功能障碍有关。丘脑的参与因不同的MND亚型而异，并且受认知障碍和突变（包括9号染色体开放式阅读框架72（C9orf72））中的认知障碍和突变的影响。跨研究的发现的综合表明，丘脑病理是MND的普遍生物标志物，有助于运动和认知缺陷。丘脑是监测的有希望的目标，因为其功能障碍是MND中各种临床症状的基础。结论：丘脑改变为MND的病理生理学和进展提供了宝贵的见解。多模式MRI技术是检测动态丘脑变化的有效工具，表明结构完整性，连通性破坏和代谢活性。
µSim：一个通过肌肉骨骼建模阐明运动神经控制的目标驱动框架
运动皮层 (MC) 如何在动态环境中从复杂的肌肉骨骼系统产生有目的且可推广的运动？为了阐明潜在的神经动力学，我们使用目标驱动的方法来对 MC 进行建模，将其目标视为控制器，通过期望状态驱动肌肉骨骼系统以实现运动。具体来说，我们将 MC 制定为循环神经网络 (RNN) 控制器，该控制器产生肌肉命令，同时接收来自生物学上准确的肌肉骨骼模型的感觉反馈。鉴于在高级物理模拟引擎中实现的这种实时模拟反馈，我们使用深度强化学习来训练 RNN，以在指定的神经和肌肉骨骼约束下实现所需的运动。训练模型的活动可以准确解码实验记录的神经群体动态和单个单元 MC 活动，同时很好地推广到与训练明显不同的测试条件。同时进行目标和数据驱动的建模，其中我们使用记录的神经活动作为 MC 的观察状态，进一步增强了直接和可推广的单个单元解码。最后，我们表明该框架阐明了神经动力学如何实现灵活控制运动的计算原理，并使该框架易于用于未来的实验。
ALS患者衍生的运动神经元网络表现出微观功能障碍和中尺度补偿，使它们非常容易受到扰动
摘要肌萎缩性侧硬化症会影响上和下运动神经元，从而导致进行性神经病理学，从而在症状发展前很久就会导致受影响神经网络的结构和功能改变。某些遗传突变，例如C9ORF72中的扩张，使运动神经元群体诱发病理功能障碍。但是，尚不清楚潜在的病理倾向如何影响脆弱网络内的结构和功能动力学。在这里，我们研究了ALS患者衍生的运动神经元网络的微观和中尺度动力学。我们首次表明，ALS患者衍生出具有内源遗传易感性的运动神经元，以细胞质TDP-43夹杂物的形式发展出经典的ALS细胞病理学，并自组织为计算效率高效的网络，尽管具有与健康的对照组相比具有更高的代谢成本的功能标志。这些标志包括微观障碍和中尺度补偿，包括功能集中度增加。此外，我们表明这些网络通过表现出诱导的多动症而极易受到短暂扰动的影响。
脊髓损伤后的肌肉痉挛源于运动神经元的兴奋性和突触抑制作用，而不是突触激发
肌肉痉挛在慢性脊髓损伤（SCI）中很常见，对康复和日常活动提出了挑战。痉挛的药理学管理主要是靶向抑制兴奋性输入的抑制，这是一种阻碍运动后期的方法。为了确定更好的靶标，我们研究了对运动神经元的抑制性和兴奋性突触输入的变化，以及慢性SCI中的动感神经元兴奋性。我们在成年小鼠的性小鼠中诱导了完全或不完全的SCI，并将损伤不完全的人分为低功能恢复组。然后提取sacrocaudal脊髓，并用于研究损伤以下的可塑性，并以幼稚动物的组织为对照。背根的电刺激引起了慢性严重SCI的痉挛性痉挛激活，但不能在对照中进行。为了评估通过感觉刺激激活的总体突触抑制作用，我们测量了脊柱根部恢复的速率依赖性抑郁症。我们发现在慢性损伤模型中抑制性输入受到损害。当药理学上阻断突触抑制时，所有制剂都变得明显痉挛，甚至是对照。但是，慢性损伤的制剂会产生比对照更长的痉挛。然后，我们在感官诱发的痉挛过程中测量了运动神经元的兴奋性突触后术（EPSC）。数据显示EPSC的振幅或动物群中的电导率没有差异。尽管如此，我们发现在慢性SCI中，由EPSC激活的运动神经元持续增强。这些发现表明，运动神经元兴奋性和突触抑制的变化而不是激发会导致痉挛，并且更适合更有效的治疗干预措施。
运动神经元疾病的虚拟临床试验
运动神经元疾病（MND，ALS）是一种神经退行性疾病，其中控制自愿运动的神经细胞逐渐消失。结果是散布和恶化的弱点，导致完全麻痹，其中50％的人在两年内死亡，因为呼吸肌肉受到影响。mnd每300人中有1人杀死1人，使其与英国多发性硬化症一样普遍，但高死亡率意味着它看起来很少。无法治愈，英国目前唯一可用的治疗方法是Riluzole，它几乎无法察觉地减慢了这种疾病。我们对导致MND的原因的理解正在迅速改善，因此，在临床试验中需要进行许多新的潜在治疗方法。要被接受为许可新疗法的有效证据，临床试验需要给某些人安慰剂，而不是活跃的药物。在不可避免地致命的疾病中，使用安慰剂会导致道德问题，并且该领域的反应是缩短试验并将更多的人随机使更多的人与安慰剂组相比。这些变化使检测治疗效果变得更加困难，并且需要其他方法。一种选择是建模MND，以生成具有与实际试验参与者相同特征的虚拟人群。这种建模将允许更准确地预测不同临床试验的影响
- 运动神经元疾病的口腔吸力
除角膜外，如果他们的死亡是由MND以外的其他事物引起的，则可以接受MND的人的器官（例如在事故中）。与所有器官捐赠一样，移植临床医生将考虑任何病史，评估供体器官的状况，并在合适的情况下使用。但是，通常在某人死于MND之后，通常无法进行移植器官捐赠，尤其是当他们在家里或临终关怀中死亡时。这主要是由于担心在某些极少数情况下（特别是在SOD1基因突变的人）中，在患者的肝脏和肾脏中观察到通常仅在运动神经元中观察到的有毒蛋白夹杂物。MND不是传染病，但这些观察结果可能会使临床医生警惕将潜在影响器官移植到健康患者的情况下。
无机砷改变多巴胺能神经元的发育，但不改变血清素能神经元的发育，并通过 Sonic Hedgehog 通路诱导斑马鱼的运动神经元发育
无机砷在细胞水平上诱发神经毒性的机制尚不清楚。在斑马鱼中，不同浓度的无机砷均有致畸作用。在这里，我们使用了类似浓度的无机砷来评估其对特定神经元类型的影响。受精后 5 小时 (hpf) 的斑马鱼胚胎暴露于亚砷酸钠中，在 72 hpf 幼虫中诱发发育毒性（体长缩短），浓度从 300 mg/L 开始。在 500 mg/L 亚砷酸钠下检测到死亡或明显的形态畸形。虽然 200 mg/L 亚砷酸钠诱导酪氨酸羟化酶阳性（多巴胺能）神经元的发育，但对 5-羟色胺（血清素能）神经元的发育没有显著影响。亚砷酸钠降低了乙酰胆碱酯酶活性。在hb9-GFP转基因幼鱼中，200和400mg/L亚砷酸钠均在脊髓中产生了多余的运动神经元。通过Gant61抑制运动神经元发育所必需的Sonic Hedgehog（Shh）通路，可以阻止亚砷酸钠诱导的多余运动神经元发育。电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）分析表明，在200mg/L和400mg/L亚砷酸钠处理下，每只幼鱼平均砷含量分别为387.8pg和847.5pg。数据首次表明无机砷改变斑马鱼幼鱼多巴胺能神经元和运动神经元的发育，后者是通过Shh通路发生的。这些结果可能有助于理解为什么接触砷的人群会患上精神疾病和运动神经元疾病，并且 Shh 可能潜在地充当砷毒性的血浆生物标志物。