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抗 EGFR 纤连蛋白双特异性化学自...
未经同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可不得重复使用。此预印本的版权所有者（此版本于 2020 年 4 月 24 日发布。；https://doi.org/10.1101/2020.04.22.054338 doi：bioRxiv preprint
抗纤连蛋白额外结构域 B 剪接变体抗体-...
摘要 ◥ 纤维连接蛋白的额外结构域 B 剪接变体 (EDB + FN) 是一种由肿瘤相关纤维母细胞沉积的细胞外基质蛋白 (ECM)，与肿瘤生长、血管生成和侵袭有关。我们假设 EDB + FN 是使用抗体-药物偶联物 (ADC) 进行治疗干预的安全且丰富的靶点。我们描述了针对 EDB + FN (EDB-ADC) 的 ADC 的产生、药理学、作用机制和安全性概况。EDB + FN 广泛表达于胰腺癌、非小细胞肺癌 (NSCLC)、乳腺癌、卵巢癌、头颈癌的基质中，而在正常组织中则受到限制。在患者来源的异种移植 (PDX)、细胞系异种移植 (CLX) 和小鼠同源肿瘤模型中，EDB-ADC 通过位点特异性技术与 auristatin Aur0101 结合，表现出强效的抗肿瘤生长抑制作用。在
治疗诊断学 纤连蛋白的 B 域外结构域作为替代品......
1. 1. 高丽大学医学院，高丽大学医学院，九龙区，0830，韩国 4. ，大田，34141. 高丽大学医学院，西望，西北路，02841 08308
2021 年 ASPHO 会议论文和海报索引
全体会议论文 # 2001 黏连蛋白功能改变对核心结合因子急性髓系白血病增殖的影响 Shannon Conneely、Jason Rogers、Matthew Miller、Jason Guo、Rohit Gupta、Geraldo Medrano、Debananda Pati、Rachel Rau 贝勒医学院/德克萨斯儿童医院，美国德克萨斯州休斯顿 背景：核心结合因子急性髓系白血病 (AML) 是一种常见的儿童 AML，其特征是 inv(16) 或 t(8;21) 病变，这些病变会抑制核心结合因子复合物的功能。尽管这些重排被认为是 AML 的有利风险，但近 30% 的核心结合因子 AML 儿童会复发，这表明需要继续加深对 AML 生物学的了解和寻找新的治疗靶点。黏连蛋白复合体基因突变常见于 t(8;21) AML，但在 inv(16) AML 中从未发现，这表明黏连蛋白在每种核心结合因子 AML 亚型的病理生理学中发挥着独特的作用。目标：本项目的目标是确定黏连蛋白突变如何改变核心结合因子 AML 的生物学特性。我们假设，黏连蛋白正常功能的丧失会增强表达 t(8;21) AML 特征性 RUNX1-CBFA2T1 (RC) 融合蛋白的细胞增殖，并抑制表达 inv(16) AML 特征性 CBFß-SMMHC (CS) 融合的细胞的增殖能力。设计/方法：从黏连蛋白正常 (Smc3 +/+) 或黏连蛋白单倍体不足 (Smc3 +/-) 的小鼠体内采集骨髓细胞。我们利用逆转录病毒转导来表达空载体对照、RC 融合或 CS 融合蛋白。然后将转导的细胞接种在含有干细胞和骨髓促进细胞因子的甲基纤维素中，进行连续接种试验，或移植到致死性辐射受体小鼠体内，以评估对白血病转化的影响。结果：连续接种试验表明，黏连蛋白单倍体不足会增加表达 RC 蛋白的细胞的集落形成能力，并降低表达 CS 蛋白的细胞的集落形成能力。黏连蛋白单倍体不足会改变几种关键造血调节基因的表达，尽管这些影响取决于存在哪种融合蛋白。在小鼠 RC 模型中，无论黏连蛋白功能如何，都会发展为未分化白血病。然而，二次移植模型显示，黏连蛋白功能下降会导致白血病存活时间缩短，骨髓浸润增加。结论：正常黏连蛋白功能的丧失对表达核心结合因子 AML 融合蛋白的细胞增殖有不同的影响。在表达与 t(8;21) AML 相关的 RC 融合的细胞中，黏连蛋白功能的降低在白血病转化之前提供了生长优势，并带来了更具浸润性和侵袭性的白血病表型。或者，黏连蛋白功能下降导致表达 inv(16) AML CS 融合的细胞生长不利，造血基因表达发生显著变化。未来的实验将重点阐明核心结合因子 AML 中黏连蛋白功能下降所改变的潜在细胞机制。
纤连蛋白抑制剂arg-gly-ass的潜力在开发胶质母细胞瘤疗法
。 3805-017 Gandra的Guimars，4805-017 Guimar； M.L.C.-R。）; V.B.I.B. .b。）; joana.p（J.V. .C。）; rpires@i3bs.p.t（R.A.P.）; rgres@i3bs.p.t（R.L。）。 BFMCOSTASTASTASA。 ninu@i3bs.pin.p（N.M.）
与纤连蛋白抗体的抗extra结构域B剪接变体 - 与检查点BL
摘要◥额外的纤维蛋白（EDBÞFN）的额外结构域B剪接变体是通过肿瘤相关的纤维细胞沉积的细胞外基质蛋白（ECM），与肿瘤生长，血管生成和入侵有关。我们假设EDBÞFn是使用抗体 - 药物缀合物（ADC）进行治疗干预的安全且丰富的靶标。我们描述了EDB fn（EDB-ADC）的ADC特定的生成，药理学，作用机理和安全性。edbÞFn在胰腺，非 - 小细胞肺（NSCLC），乳房，卵巢，头颈癌的基质中广泛表达，而在正常组织中受到限制。在患者衍生的异种移植物（PDX），细胞系异种移植（CLX）和小鼠合成性肿瘤模型中，EDB-ADC与Auristatin aur0101结合到Auristatin aur0101，通过现场特异性技术显示出有效的抗肿瘤生长抑制。在
活细胞成像揭示 CTCF 和黏连蛋白介导的染色质环路动力学
* 通讯作者。leonid@mit.edu，zechner@mpi-cbg.de，ashansen@mit.edu。作者贡献：ASH 构思并启动了该项目。HBB、MG、SGH、LM、CZ、ASH 设计了该项目。ASH 进行了基因组编辑并生成了细胞系。GMD 克隆了质粒。MG、AJ、CC 和 ASH 表征并验证了细胞系。THSH 进行了 Micro-C。CC 进行了 ChIP-Seq。MG、AJ 和 HBB 使用来自 ASH 的输入优化了成像实验。MG 和 AJ 收集了图像数据。MG 和 AJ 进行了对照实验并表征了 AID 细胞系。HBB 开发了图像处理管道 CNN，并使用来自 ASH、SGH、MG 和 AJ 的输入分析了图像数据。HBB 使用来自 SGH 和 LM 的输入进行了聚合物模拟。MG、AJ、HBB 和 ASH 注释了轨迹数据。 SGH 和 CZ 在 HBB、LM 和 ASH 的帮助下设计了 BILD。SGH 开发并测试了 BILD，将 BILD 应用于轨迹数据，并在 HBB、LM、ASH 和 CZ 的帮助下开发了 MSD 分析。HBB 和 SGH 分析了聚合物模拟。ASH、LM 和 CZ 负责监督该项目。HBB、MG、SGH、AJ 和 ASH 起草了手稿和图表。所有作者都编辑了手稿和图表。+ 现地址：Illumina Inc.；美国加利福尼亚州圣地亚哥 92122 † 这些作者对这项工作的贡献相同，可以先列出自己的名字。
纤连蛋白通过EGR1在甲状腺癌中有助于BRAF抑制剂驱动的侵入性表型，可以通过抑制ERK1/2
BRAF中的突变在晚期乳头状和甲状腺甲状腺癌（PTC和ATC）中很常见。但是，BRAF突变的PTC患者目前缺乏针对此途径的疗法。尽管BRAF和MEK1/2对BRAF-突变ATC患者的批准组合，但这些患者经常进展。因此，我们筛选了一组BRAF突变甲状腺癌细胞系，以识别新的治疗策略。我们表明甲状腺癌细胞具有抗BRAF抑制作用（BRAFI）的侵袭增加，并且对BRAFI的反应促进侵入性分泌组。使用反相蛋白阵列（RPPA），我们确定了响应BRAFI治疗的细胞外基质蛋白（纤连蛋白）的表达增长近2倍，而纤连蛋白纤维蛋白分泌的相应增加了1.8至3.0倍。因此，外源性纤连蛋白的添加表现出Brafi诱导的侵袭增加，而抗纤维蛋白在抗性细胞中的耗竭导致侵袭增加。我们进一步表明，BRAFI诱导的侵袭可以通过抑制ERK1/2来阻止。在抗BRAFI的患者衍生异种移植模型中，我们发现对BRAF和ERK1/2的双重抑制减慢了肿瘤的生长和循环纤连蛋白的降低。使用RNA序列，我们将EGR1鉴定为响应BRAF/ERK1/2抑制作用的顶级下调基因，并且进一步表明，对于Brafi诱导的侵袭和纤维蛋白对BRAFI的响应而言，EGR1对于BRAFI诱导的诱导诱导是必要的。
STAG1 的脆弱性使 STAG2 缺乏的癌症中黏连蛋白的合成致死率上升
黏连蛋白亚基 STAG2 已成为人类癌症中反复失活的肿瘤抑制因子。最近的研究使用候选方法揭示了 STAG2 与其同源物 STAG1 之间的合成致死相互作用。为了系统地探究 STAG2 缺失下的遗传脆弱性，我们在同源细胞系中进行了全基因组 CRISPR 筛选，并确定 STAG1 是 STAG2 缺陷细胞中最突出和最具选择性的依赖性。使用可诱导的降解系统，我们表明 STAG1 蛋白的化学遗传降解会导致 STAG2 缺陷细胞中姐妹染色单体黏连性丧失和细胞快速死亡，而 STAG2 野生型细胞则不会受到影响。生化分析和 X 射线晶体学确定了与黏连蛋白复合物的 RAD21 亚基相互作用的 STAG1 区域。消除这种相互作用的 STAG1 突变会选择性地损害 STAG2 缺陷细胞的生存能力。我们的工作强调了 STAG1 的降解和抑制其与 RAD21 的相互作用是一种有前途的治疗策略。这些发现为开发 STAG1 导向的小分子以利用 STAG2 突变肿瘤中的合成致死性奠定了基础。