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实时感知髓母细胞瘤细胞中的 MAPK 信号，揭示细胞逃逸机制，抵消达沙替尼在侵袭过程中对 ERK 激活的阻断
异常激活的激酶信号通路驱动髓母细胞瘤 (MB) 的侵袭和播散。大多数促肿瘤激酶信号通路都参与丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 细胞外调节激酶 (ERK1/2) 通路。MB 细胞侵袭过程中 ERK1/2 的激活状态尚不清楚，其在侵袭控制中的作用尚不清楚。我们为 MB 细胞中的 MAPK ERK1/2 通路建立了一种合成激酶活化重定位传感器 (SKARS)，用于实时测量药物反应。我们使用 3D 侵袭试验和器官型小脑切片培养来测试生理相关组织环境中的药物效果。我们发现肝细胞生长因子 (HGF)、表皮生长因子 (EGF) 或碱性成纤维细胞生长因子 (bFGF) 导致 MB 细胞中核 ERK1/2 快速激活，这种激活持续数小时。与 BCR/ABL 激酶抑制剂达沙替尼同时治疗可完全抑制由 HGF 和 EGF 诱导的核 ERK1/2 活性，但不能抑制由 bFGF 诱导的核 ERK1/2 活性。核 ERK1/2 活性增加与侵袭速度呈正相关。达沙替尼阻断了大多数细胞中的 ERK 相关侵袭，但我们也观察到 ERK1/2 活性低的快速侵袭细胞。这些 ERK1/2 低、快速移动的细胞呈现圆形形态，而 ERK 高、快速移动的细胞呈现间充质形态。达沙替尼有效阻断了 EGF 诱导的增殖，但仅适度抑制组织侵袭，这表明一部分细胞可能通过非间充质运动逃避达沙替尼的侵袭抑制。因此，生长因子诱导的 ERK1/2 核活化与 MB 细胞中的间充质运动和增殖有关，并且可以通过 BCR/ABL 激酶抑制剂达沙替尼阻断。
超乙酰化微管在 EBV 编码的 BHRF1 蛋白调控的先天免疫逃逸中发挥重要作用
先天免疫是抵御病毒的第一道防线，其中线粒体在诱导干扰素 (IFN) 反应中起着重要作用。BHRF1 是一种在 Epstein-Barr 病毒再激活过程中表达的多功能病毒蛋白，它会调节线粒体动力学并破坏 IFN 信号通路。线粒体是一种可移动的细胞器，借助细胞骨架，特别是微管 (MT) 网络，它可以在细胞质中移动。微管会经历各种翻译后修饰，其中包括微管蛋白乙酰化。在本研究中，我们证明 BHRF1 会诱导微管过度乙酰化以逃避先天免疫。事实上，BHRF1 的表达会诱导缩短的线粒体聚集在细胞核旁边。这种“线粒体聚集体”围绕着丝粒组织，其形成依赖于微管。我们还观察到 α-微管蛋白乙酰转移酶 ATAT1 与 BHRF1 相互作用。使用 ATAT1 敲低或不可乙酰化的 α-微管蛋白突变体，我们证明了这种高乙酰化对于线粒体聚集体的形成是必需的。在 EBV 重新激活期间也观察到了类似的结果。我们研究了导致线粒体聚集的机制，并确定了运动蛋白是线粒体聚集所需的马达。最后，我们证明了 BHRF1 需要 MT 高乙酰化来阻止 IFN 反应的诱导。此外，MT 高乙酰化的丧失会阻止自噬体定位到靠近线粒体聚集体的位置，从而阻碍 BHRF1 启动线粒体自噬，而线粒体自噬对于抑制信号通路至关重要。因此，我们的结果揭示了 MT 网络及其乙酰化水平在诱导亲病毒线粒体自噬中的作用。
oma1竞争性地结合HSPA9，以促进线粒体并激活CGAS-扭曲途径以介导GBM免疫逃逸
带有检查点抑制剂的抽象背景免疫疗法，尤其是那些针对编程的死亡受体1（PD-1）/PD-1配体（PD-L1）的免疫疗法，越来越多地被认为是恶性肿瘤的高度有希望的治疗方式。然而，限制了免疫检查点阻滞治疗在治疗胶质母细胞瘤（GBM）中的效率。因此，必须扩大我们对GBM免疫逃逸（IE）背后的分子机制的理解。进行蛋白质芯片分析以在PD-1抑制剂敏感或抗性GBM中异常表达的OMA1蛋白筛选。在此，采用了公共数据库和生物信息学分析来研究OMA1和PD-L1关系。然后，通过不同的实验方法在初级GBM细胞系中验证了这种预测的关系。在免疫抑制中研究OMA1背后的分子机制，采用了一系列实验方法，包括蛋白质印迹，共免疫沉淀（CO-IP），质谱法（MS），免疫荧光，免疫荧光，免疫组织，免疫组织化学和QRT-PCR。结果我们的发现表明，OMA1竞争性结合HSPA9以诱导线粒体并介导GBM的IE。来自TCGA的数据表明OMA1与免疫抑制之间存在显着相关性。OMA1促进了GBM患者的原代细胞中的PD-L1水平。接下来，在GBM原代细胞上进行的Co-IP和MS的结果表明OMA1与HSPA9相互作用并诱导线粒体。OMA1不仅通过增加线粒体DNA释放，还通过激活CGAS插入来促进CGAS插入活性。最终，已经发现OMA1通过调节PD-1结合和PD-L1介导的T细胞毒性来诱导GBM中的免疫逃避。结论OMA1/HSPA9/CGAS/PD-L1轴在我们的研究中被阐明为GBM中新鉴定的免疫治疗靶标。
NOTCH 和 SOX2 的相互抑制塑造了三阴性乳腺癌中肿瘤细胞的可塑性和治疗逃逸
癌细胞可塑性是三阴性乳腺癌 (TNBC) 化疗和靶向治疗失败的重要原因。治疗诱导的肿瘤细胞可塑性和相关耐药性的分子机制在很大程度上是未知的。使用全基因组 CRISPR-Cas9 筛选，我们研究了用 γ 分泌酶抑制剂 (GSI) 治疗的 NOTCH 驱动的 TNBC 的逃逸机制，并确定 SOX2 是 Notch 抑制耐药性的靶点。我们描述了 Notch 信号和 SOX2 之间的一种新型相互抑制反馈机制。具体而言，Notch 信号通过其 HEY 家族的靶基因抑制 SOX2 表达，而 SOX2 通过与 RBPJ 直接相互作用抑制 Notch 信号。这种机制形成了不同的细胞状态，其中 NOTCH 阳性 TNBC 更像上皮细胞，而 SOX2 表达与上皮-间质转化相关，诱导癌症干细胞特征和 GSI 耐药性。为了抵消单药治疗引起的肿瘤复发，我们分别评估了 GSI-紫杉醇和达沙替尼-紫杉醇联合治疗对 NOTCH 抑制剂敏感和耐药的 TNBC 异种移植的效果。这些独特的预防组合和二线治疗方案依赖于 TNBC 中的 NOTCH1 和 SOX2 表达，能够诱导肿瘤生长控制并减少转移负担。
使用智能纳米系统来实现内托/溶酶体逃逸，以有效的蜂窝递送
摘要：治疗剂的递送面临的巨大障碍是由内聚溶酶体途径构成的，这是一种瓶颈，它阻碍了临床有效性。这项全面的审查解决了迫切需要增强细胞递送机制以克服这些障碍。它专注于智能纳米材料的潜力，并详细研究其独特的特征和机制。特别关注他们战略性逃避内体诱捕的能力，从而产生治疗功效。手稿彻底研究了对于理解内体逃生和细胞摄取动力学至关重要的测定。通过分析各种评估方法，我们为这些调查方法的多方面方面提供了细微的见解。我们精心分析了智能纳米载体的使用，探索了诸如孔形成，质子海绵效应，膜不稳定，光化学破坏以及内体逃生剂的战略使用等各种机制。对每种机制的有效性和缓解内体夹带的潜在应用都进行了审查。本文提供了当前景观的关键概述，这表明需要高级输送系统来浏览蜂窝摄取的复杂性。重要的是，它强调了智能纳米材料在革新细胞递送策略中的变革性作用，从而导致范式转向改善治疗结果。
免疫逃逸相关基因在肺腺癌中的预后价值
肺癌是各种肿瘤中发病率最高的肿瘤之一，全球每年约有180万人被诊断出患有肺癌。近几年，肺癌亚型肺腺癌（LUAD）的发病率有所上升（1,2），该亚型占肺癌死亡人数的近50％。低剂量螺旋CT的出现改变了肺癌筛查的模式。越来越多的患者被诊断出患有癌症，当病灶完全切除时，这些患者的预后良好（3,4）。同时，放疗、化疗、分子靶向药物和免疫检查点抑制剂（ICI）的开发和应用也显著有利于这些患者的预后（5）。但仍有相当一部分肺癌患者无法从这些治疗中明显获益，需要进一步探索更有效、更精准的治疗方法。免疫逃逸是影响ICIs疗效的关键因素，参与了肺癌的发生和进展
在用T细胞重定向免疫疗法治疗的多发性骨髓瘤中抗原逃逸。 Marios Papadimitriou 1＃，Sungwoo Ahn 2＃，Benjamin Diamond 1＃，Holly Lee 2＃，John McIntyre 3，Marietta Truger 4，Michael Durante 1，Bachisio Ziccheddu 1，Bachisio Ziccheddu 1，Ola Landgren 1，Ola Landgren 1，Leo Rasche 5 *，Nizar J. Bahlis J. Bahlis 2 * *，1 * *，bahlis 2 * *，pa rance 2 * *，Paura 2 * *，美国佛罗里达州迈阿密西尔维斯特综合癌症中心迈阿密大学脊髓瘤分部。 2加拿大艾伯塔省卡尔加里大学卡尔加里大学阿尼·夏邦诺癌症研究所。 3加拿大艾伯塔省卡尔加里汤姆·贝克癌症中心，加拿大卡尔加里的Precision肿瘤学枢纽实验室4 mll慕尼黑白血病实验室，慕尼黑，德国5米奇5号，德国5号内科。 ＃这些作者同样贡献 *这些作者同样贡献了同样相应的作者：骨髓瘤医学院医学院，医学系副主任，西尔维斯特骨髓瘤研究所Sylvester Sylvester综合癌症中心，迈阿密大学Don Soffer University of Soffer临床研究中心1120 NW 14th Street，临床研究大楼，临床研究大楼，临床研究大楼，833 Miami，FL 333-1336-1336-1336-11 336-1336-11（1）。 fxm557@med.miami.edu Nizar J Bahlis，医学博士Arnie Charbonneau癌症研究所遗产医学研究大楼，328 3330 Hospital Drive N.W.加拿大AB卡尔加里T2N 4N1电子邮件：nbahlis@ucalgary.ca办公室：403-220-2801跑步标题：时机多发性骨髓瘤免疫抗性关键关键词：多发性骨髓瘤，基因组学，免疫学，Chimeri
在用T细胞重定向免疫疗法治疗的多发性骨髓瘤中抗原逃逸。Marios Papadimitriou 1＃，Sungwoo Ahn 2＃，Benjamin Diamond 1＃，Holly Lee 2＃，John McIntyre 3，Marietta Truger 4，Michael Durante 1，Bachisio Ziccheddu 1，Ola landgren 1，Ola Landgren 1，Leo Rasche 5 *，Nizar 2 *，bahla ini frinasy J.Bahla 2 * *，Pa raila 2 *， 1骨髓瘤分部，迈阿密大学，西尔维斯特综合癌症中心，美国佛罗里达州迈阿密。2 Arnie Charbonneau癌症研究所，加拿大艾伯塔省卡尔加里大学卡尔加里大学。 3 Precision肿瘤学枢纽实验室，汤姆·贝克癌症中心，加拿大艾伯塔省卡尔加里，4 mll慕尼黑白血病实验室，慕尼黑，德国5号慕尼黑5号内科，德国吴伦斯堡大学医院，德国，德国，德国。 ＃这些作者同样贡献 *这些作者同样贡献了相同的作者：骨髓瘤医学院医学院弗朗切斯科·毛拉（Francesco Maura电子邮件：fxm557@med.miami.edu Nizar J Bahlis，MD Arnie Charbonneau癌症研究所遗产医学研究大楼，328 3330 Hospital Drive N.W. Calgary, AB, Canada T2N 4N1 Email: nbahlis@ucalgary.ca Office: 403-220-2801 RUNNING TITLE: Timing multiple myeloma immune-resistance KEY WORDS: multiple myeloma, genomics, immunotherapy, chimeric antigen receptor T-cell, bispecific T cell engager, BCMA, GPRC5D. '2 Arnie Charbonneau癌症研究所，加拿大艾伯塔省卡尔加里大学卡尔加里大学。3 Precision肿瘤学枢纽实验室，汤姆·贝克癌症中心，加拿大艾伯塔省卡尔加里，4 mll慕尼黑白血病实验室，慕尼黑，德国5号慕尼黑5号内科，德国吴伦斯堡大学医院，德国，德国，德国。＃这些作者同样贡献 *这些作者同样贡献了相同的作者：骨髓瘤医学院医学院弗朗切斯科·毛拉（Francesco Maura电子邮件：fxm557@med.miami.edu Nizar J Bahlis，MD Arnie Charbonneau癌症研究所遗产医学研究大楼，328 3330 Hospital Drive N.W.Calgary, AB, Canada T2N 4N1 Email: nbahlis@ucalgary.ca Office: 403-220-2801 RUNNING TITLE: Timing multiple myeloma immune-resistance KEY WORDS: multiple myeloma, genomics, immunotherapy, chimeric antigen receptor T-cell, bispecific T cell engager, BCMA, GPRC5D. '
CAR介导的NK细胞的靶向克服了由ICAM-1下调引起的肿瘤免疫逃逸 种系遗传变异与免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者的胰岛素依赖性糖尿病的发展有关 使用嵌合内吞式受体对CAR T细胞活性的敏感操纵 图S1。用于细胞内染色的流式细胞术的门控策略。 的百分比 肿瘤相关的巨噬细胞：癌症的潜在治疗策略和未来前景 在奥地利，瑞士和德国中心的黑色素瘤患者中，在黑色素瘤患者中使用Talimogene laherparepvec（T-VEC） ... 患者的现有TGF-β特异性T细胞免疫 免疫检查点抑制剂治疗和动脉粥样硬化心血管疾病：新兴的临床问题 非中的免疫细胞浸润模式 携带EGFR突变的小细胞肺癌患者 口服SMEDD促进绿素酸的淋巴运输和肠系膜淋巴结靶标，可有效T细胞抗肿瘤免疫 e002954.full.pdf 术前Sitravatinib和Nivolumab在口腔癌中的抗肿瘤免疫作用：大雪窗口研究 双特异性抗体的免疫原性评估 免疫肿瘤趋势：临床前模型，生物标志物和临床开发 多发性骨髓瘤中与肿瘤相关的巨噬细胞 tipe2缺失提高了采用转移的NK细胞的治疗潜力
抽象背景可以通过特异性靶向触发抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）或通过遗传工程来表达嵌合抗原受体（CARS）来增强自然杀伤（NK）细胞的抗肿瘤活性。尽管抗体或汽车靶向，但某些肿瘤仍然对NK细胞攻击具有抗性。已知ICAM-1/LFA-1相互作用对NK细胞的自然细胞毒性的重要性，但它对ERBB2（HER2）特异性抗体曲妥珠单抗和ERBB2-培养基介导的NK细胞细胞毒性抗乳腺癌细胞诱导的ADCC的影响。方法，我们使用了表达高亲和力FC受体FcγRIIIA的NK-92细胞与曲妥珠单抗或ERBB2- CAR工程NK-92细胞（NK-92/5.28.Z）以及与ERBB2-CAR-2-CAR-2-CAR-2-CARID-ICAMID CYAMIS CYMINIC CYMINID CYMINIC CYMINID-CAR-2-CAR-2-CAR-92细胞（NK-92/5.28.z）结合使用，并或替代阻断NK细胞上的LFA-1。此外，我们特别刺激了FC受体，CAR和/或LFA-1，以研究其在免疫突触时的串扰，及其对抗体靶向抗体或靶向的NK细胞中脱粒和细胞内信号的贡献。结果阻断了LFA-1或ICAM-1的不存在会在曲妥珠单抗介导的ADCC中显着降低细胞杀伤和细胞因子释放，以针对ERBB2-阳性乳腺癌细胞，但在靶向汽车的NK细胞中并非如此。用5-Aza-2'-脱氧胞苷进行预处理，诱导ICAM-1上调，并反转ADCC中的NK细胞耐药性。此外，刺激抑制性NK细胞检查点NKG2A曲妥珠单抗单独没有充分激活NK细胞，需要额外的LFA-1共同刺激，而在CAR-NK细胞中ERBB2型车的激活会诱导的有效脱粒化，而与LFA-1无关。总内反射荧光单分子成像表明，CAR-NK细胞与排除ICAM-1的肿瘤细胞形成了不规则的免疫学突触，而曲妥珠单抗形成了典型的外周上分子超分子激活簇（PSMAC）结构。从机理上讲，ICAM-1的缺失不会影响ADCC期间的细胞 - 细胞粘附，而是导致通过PYK2和ERK1/2的信号降低，这是由CAR介导的靶向本质上提供的。
基因调节网络拓扑控制神经胶质瘤干细胞中的耐药性和治疗逃逸
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证（未经同行评审证明）获得的是作者/资助者，他授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。它是此预印本版本的版权所有者，该版本发布于2024年2月7日。 https://doi.org/10.1101/2024.02.02.578510 doi：Biorxiv Preprint
CAR分子的吞噬作用调节CAR-T细胞功能障碍和肿瘤抗原逃逸
嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法在治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤方面均表现出临床反应。尽管在动物模型和临床试验中观察到了肿瘤快速缓解的情况，但肿瘤复发伴随着多种治疗耐药机制。此外，虽然长期治疗耐药的潜在机制众所周知，但短期适应性仍不太为人所知。然而，更多的观点揭示了短期适应性，并认为它为长期耐药提供了机会窗口。在本研究中，我们探索了一种以前未报道的机制，其中肿瘤细胞采用吞噬作用从 CAR-T 细胞中获取 CAR 分子，这是先前记录的过程的逆转。这种机制导致 CAR 分子耗竭和随后的 CAR-T 细胞功能障碍，也导致短期抗原丢失和抗原掩蔽。这种类型的细胞间通讯与 CAR 下游信号传导、CAR-T 细胞状况、靶抗原和肿瘤细胞类型无关。然而，它主要取决于抗原密度和 CAR 敏感性，并与肿瘤细胞胆固醇代谢有关。可以通过自适应地施用具有抗原密度个性化 CAR 敏感性的 CAR-T 细胞来部分缓解这种吞噬作用引起的 CAR 分子转移。总之，我们的研究揭示了 CAR 分子转移的动态过程，并完善了实体肿瘤临床 CAR-T 治疗框架。