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环黄芪醇靶向蛋白酶B通过抑制MHC-I降解增强CD8T细胞的抗肿瘤免疫力
摘要 背景 PD-1/PD-L1通路导致肿瘤抗原的丢失和CD8+T细胞的耗竭是肿瘤免疫逃逸的重要因素，近年来，中医药在肿瘤治疗中的研究日益增多，环黄芪醇（CAG）是黄芪中的有效活性分子，具有抗病毒、抗衰老、抗炎等作用，但其抗肿瘤作用及机制尚不明确。方法 在MC38和CT26小鼠移植瘤模型中探究CAG的抗肿瘤作用，通过单细胞多组学测序进一步分析CAG的抗肿瘤作用，利用靶标反应可及性分析技术寻找CAG的靶蛋白，随后利用共聚焦显微镜、免疫共沉淀和突变质粒转染等技术探讨CAG的抗肿瘤机制。最后，研究了CAG与PD-1抗体在小鼠或类器官中的联合抗肿瘤作用。结果我们发现CAG能有效抑制体内肿瘤的生长，我们的单细胞多组学图谱显示CAG促进肿瘤细胞表面抗原的呈递，并以增强CD8+T细胞的杀伤功能为特征。在机制上，CAG与其靶蛋白组织蛋白酶B结合，进而抑制主要组织相容性复合体I（MHC-I）的溶酶体降解并促进MHC-I聚集到细胞膜上，增强肿瘤抗原的呈递。同时，CAG与PD-1抗体的联合使用有效增强了异种移植小鼠和结直肠癌类器官中CD8+T细胞的肿瘤杀伤能力。结论我们的数据首次报道了组织蛋白酶B下调赋予抗肿瘤免疫力，阐明了天然产物CAG的抗肿瘤机制。
社论：口蹄疫流行病学、疫苗和免疫接种：前进
疫苗接种在口蹄疫 (FMD) 控制中发挥了重要作用。疫苗接种活动的设计和实施方法各不相同，流行病学信息对于影响最适合每个地理位置的疫苗和疫苗接种策略至关重要。口蹄疫流行地区通常将疫苗接种活动作为常规预防控制政策或减轻疾病影响。目前使用的大多数疫苗都是用化学灭活的全病毒颗粒和合适的佐剂（如单油乳剂和双油乳剂）配制的。通常根据疫苗匹配数据和体外实验的结果选择特定地区最新的菌株作为抗原，然而，如果没有在自然宿主中进行活病毒攻击以及可靠的现场数据，基于疫苗匹配方法的预测通常是不确定的。疫苗选择和成功的疫苗接种活动依赖于对这些疫苗将要使用的地区的流行病学的深入了解，以及获得适当的诊断工具来支持这些活动。灭活疫苗是通过培养大量活病毒来生产的，这需要生物安全水平较高的设施，而且存在病毒逃逸的风险，这可能会阻碍无口蹄疫地区的疫苗生产。此外，用于配制疫苗的抗原灭活不充分可能会导致疫情爆发，因此如果该过程不符合足够的质量标准，残余风险可能会持续存在。无需培养完全传染性病毒即可生产的新一代疫苗可以为这些风险提供解决方案。理想情况下，这些疫苗应保护宿主免受大量口蹄疫菌株的侵害，并提供至少与当前灭活疫苗相同水平的保护。本研究主题的主要目标是收集专注于口蹄疫疫苗和疫苗接种方面的研究，以促进支持实施有助于预防和控制疾病的疫苗接种活动的科学研究。
肿瘤发生、转移、免疫之间的关系...
经过近四十年的试验，治疗骨肉瘤 (OS) 转移一直没有显著的疗效。这促使我们利用其四个双向突变阶段阐明骨肉瘤疗法。简要介绍了历史发展和临床进展，以刷新骨肉瘤治疗的现状。然而，转移的主要问题仍未解决，占肺转移死亡的 90%。因此，这个转移问题与长期免疫治疗肿瘤后引起的免疫逃逸和化学耐药有关。因此，讨论突变阶段的关系周期是合理的，包括肿瘤发生、转移、免疫逃逸和化学耐药。尽管已经开发了许多组合和靶向疗法来强化这些突变治疗，但具有更高治愈率的成功临床转化仍然很少。通过这篇综述，深入了解了四个骨肉瘤突变阶段与其各自疗法之间的双向关系。在此，我们总结了治疗肿瘤发生的药物，包括胶原β（1-O）半乳糖基转移酶2抑制剂、转化因子2β、具有GTPase结构域1的ArfGAP、miR-148a和miR-21-5p胞外囊泡和长链非编码RNA白血病抑制因子受体反义RNA1。接下来治疗转移的药物是AXL受体酪氨酸激酶、miR-135a-5p、信使RNA B细胞淋巴瘤-6、转化生长因子β1、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域蛋白-3、细胞因子信号传导抑制因子-5、癌症易感性15、Krüppel样因子3反义RNA 1、程序性细胞死亡4、自噬相关基因5和Rab22a-NeoF1。其次治疗免疫逃逸的药物有N-cadherin、泛素特异性肽酶12抑制剂、潜伏期相关肽域抑制剂、抗Wnt2 mAb、抗αvβ8整合素、己糖激酶-2介导的i-κ-b-alpha、吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂与NO、TGF-βRII与抗IgG1。最后治疗化疗耐药的药物有二氢叶酸还原酶、叶酰多聚-γ-谷氨酸合成酶、热休克蛋白-90AA1、XCT-790、安罗替尼酪氨酸激酶抑制剂、胰岛素样生长因子1。希望本文能为科学家和临床医生提供参考和指导。
蛋白激酶抑制剂色瑞替尼阻断外核苷酸酶 CD39——癌症免疫治疗的一个有希望的靶点
摘要 背景 癌细胞实现免疫逃逸的一个重要机制是将细胞外腺苷释放到其微环境中。腺苷激活免疫细胞上的腺苷 A 2A 和 A 2B 受体，这是最强的免疫抑制介质之一。此外，细胞外腺苷促进血管生成、肿瘤细胞增殖和转移。癌细胞上调外核苷酸酶，最重要的是 CD39 和 CD73，它们催化细胞外 ATP 水解为 AMP（CD39）并进一步水解为腺苷（CD73）。因此，抑制 CD39 有望成为癌症（免疫）治疗的有效策略。然而，目前还没有适合 CD39 的小分子抑制剂。我们的目标是识别类药物 CD39 抑制剂并对其进行体外评估。方法我们通过筛选一组自行编制的、已获批准的、大多是 ATP 竞争性的人类 CD39 蛋白激酶抑制剂，采取了一种再利用方法。在各种正交试验和酶制剂以及人类免疫细胞和癌细胞中，进一步表征和评估了最佳命中化合物。结果酪氨酸激酶抑制剂色瑞替尼是一种用于治疗间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 阳性转移性非小细胞肺癌的强效抗癌药物，被发现能强烈抑制 CD39，并表现出相对于其他外核苷酸酶的选择性。该药物表现出一种非竞争性、变构的 CD39 抑制机制，在低微摩尔范围内表现出效力，这与底物 (ATP) 浓度无关。我们可以证明色瑞替尼以剂量依赖性方式抑制外周血单核细胞中的 ATP 去磷酸化，导致 ATP 浓度显著增加并阻止 ATP 形成腺苷。重要的是，色瑞替尼 (1-10 µM) 显著抑制了 CD39 天然表达高的三阴性乳腺癌和黑色素瘤细胞中的 ATP 水解。结论 CD39 抑制可能有助于强效抗癌药物色瑞替尼发挥作用。色瑞替尼是一种新型 CD39 抑制剂，具有高代谢稳定性和优化的物理化学性质；据我们所知，它是第一个可穿透脑的 CD39 抑制剂。我们的发现将为 (i) 开发更有效、更平衡的双重 CD39/ALK 抑制剂和 (ii) 优化色瑞替尼支架与 CD39 的相互作用奠定基础，以获得强效且选择性的类药物 CD39 抑制剂，以供未来的体内研究。
释放 PSMA 作为癌症靶点的潜力
早在古埃及和希腊文明时期，癌症患者就接受过彻底的外科手术治疗。令人惊讶的是，直到 19 世纪末，X 射线的发现及其在肿瘤治疗中的应用才为肿瘤医学提供了第一种现代治疗方法。在随后的 40-50 年里，主流治疗方案仍然以这些和其他彻底的干预措施为中心，旨在彻底根除转移前的疾病。然而，经常无法切除所有的肿瘤块、手术或放射干预本身带来的毁灭性身体创伤、肿瘤的转移性扩散或这些因素的任何组合，往往导致患者发病率高和/或死亡率高。自从彻底的外科手术和放射干预出现以来，癌症治疗取得了巨大进步。化疗在第二次世界大战期间和之后逐渐成熟，至今仍是许多治疗环境中的标准治疗方法。然而，用化疗治疗癌症患者通常需要在达到最大耐受剂量之前注射足够的药物杀死肿瘤，或者达到杀死患者的剂量之间找到微妙的平衡。癌症治疗进化的第三个阶段是生物制剂的出现。可以说，生物制剂已经改变了癌症治疗的格局。最近，生物制剂让我们能够利用我们对免疫系统在防止肿瘤生长和塑造肿瘤免疫原性方面所发挥的复杂双重作用的日益了解，通过促进选择能够避免宿主免疫反应的肿瘤细胞来保护肿瘤生长。在本文中，我们回顾了生物制剂的格局，并解释了为什么我们的公司 Crescendo Biologics 对前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 作为癌症靶点感兴趣。旨在操纵免疫系统重新激活抗肿瘤免疫反应并克服导致肿瘤逃逸的途径的生物免疫疗法已经为一些晚期疾病患者带来了变革。早期的癌症免疫疗法包括使用 IL-2 等细胞因子来调节免疫细胞功能，但高剂量的 IL-2 会导致毛细血管渗漏和脓毒症样综合征，从而导致多器官衰竭 1 。较新的针对免疫检查点抑制剂（如 CTLA-4、PD-1 或 PD-L1）的抗体通过解除抗肿瘤免疫反应的制动而起作用，而已经开发出的 utomilumab 或 urelumab 等抗体能够激动 T 细胞共刺激受体 CD137 (4-1BB)，从而驱动强大的 T 细胞活化。每种方法都能够提供极其有效的免疫介导的癌细胞死亡（以及一些潜在的“治愈”结果）。然而，每种方法也与其自身的各种治疗限制性、器官特异性炎症副作用有关。