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星形胶质细胞SLC4A4通过CCL2-CCR2途径调节健康和中风大脑中的血脑屏障完整性，并且无失调
星形胶质细胞在血脑屏障（BBB）维持中起着至关重要的作用，但是在正常或病理条件下它们如何支持BBB完整性仍然很差。最近的证据表明，离子稳态是对BBB完整性重要的细胞机制。在当前的研究中，我们研究了星形胶质细胞特异性pH调节剂SLC4A4在BBB维护和修复中的功能。我们表明，正常星形胶质细胞形态复杂性和BBB功能需要星形胶质细胞SLC4A4。多摩尼克分析确定的CCL2的星形细胞分泌增加，SLC4A4缺失后精氨酸 - 非代谢失调。使用缺血性中风的模型，我们发现SLC4A4的损失加剧了BBB的破坏，该破坏是通过体内CCL2-CCR2途径的药理或遗传抑制来挽救的。一起，我们的研究将星形胶质细胞SLC4A4-CCL2和内皮CCR2轴视为控制BBB完整性和修复的机制，同时为针对BBB相关的CNS疾病的治疗方法提供了见解。
胞质DNA积累通过独立于STING的途径促进乳腺癌免疫原性
抽象背景免疫检查点阻滞（ICB）已彻底改变了癌症治疗。但是，仅ICB仅在一小部分乳腺癌患者中显示出受益。最近的研究表明，靶向DNA损伤反应的药物可以提高ICB的功效并促进胞质DNA积累。然而，最近的临床试验表明，这些药物与血液学毒性有关。迫切需要更有效的治疗策略。使用多重免疫组织化学染色，将原发性三重阴性乳腺癌肿瘤染色用于胞质单链DNA（ssDNA）。为了增加胞质ssDNA，我们遗传沉默的Trex1。使用鼠类乳腺癌模型评估了肿瘤胞质囊在促进肿瘤免疫原性和抗肿瘤免疫反应中的作用。结果，我们发现肿瘤性胞质ssDNA与乳腺癌三重阴性乳腺癌患者的肿瘤淋巴细胞相关。TREX1缺乏通过DDX3X触发了与STING无关的先天免疫反应。由于Trex1缺失引起的肿瘤中的胞质ssDNA积累足以大大提高ICB的疗效。我们进一步确定了胞质ssDNA诱导剂CEP-701，该溶剂将乳腺肿瘤敏感到ICB，而没有与抑制DNA损伤反应有关的毒性。结论这项工作表明，胞质ssDNA积累促进了乳腺癌的免疫原性，并且可能是一种新型的治疗策略，可以提高ICB毒性的疗效。
免疫和癌代谢途径的交集在免疫疗法期间驱动癌症的过度增长
免疫检查点阻滞（ICB）可以对癌症产生持久的反应。我们和其他人发现，一部分患者在免疫疗法期间经历了矛盾的快速癌症进展。众所周知，肿瘤如何在ICB期间加速其进展。在某些临床前模型中，ICB引起过度进化疾病（HPD）。虽然免疫排除在违反直觉上具有抵抗力，但在ICB表现出可比水平的肿瘤浸润CD8 + T细胞和IFNγ-基因签名后，HPD和完全反应（CR）的患者（CR）具有抗性。有趣的是，患有HPD但没有CR的患者表现出肿瘤FGF2和β-链氨宁信号的升高。在动物模型中，T细胞衍生的IFNγ促进了肿瘤FGF2信号传导，从而抑制了PKM2活性并降低NAD +，从而导致SIRT1介导的β-蛋白酶脱乙酰基化的降低，并增强了β-蛋白酶乙酰化的乙酰化乙酰化，从而降低了tumormation的tumorgogment tumorgogment tumoggrogmproggomproggramenty。靶向IFNγ-PKM2-β -catenin轴可防止临床前模型中的HPD。因此，通过IFNγ-PKM2-β-catenin cascade的核心免疫原性，代谢和致癌途径的串扰是ICB相关的HPD的基础。
微生物细胞工厂：生物多样性，途径构建，鲁棒性和工业适用性
摘要：蛋白质，原代代谢产物和化学物质的微生物生物合成正在增强势头，目前被视为工业研究部门的一种前进方法。对环境的威胁增加了，石油资产下降的可能性已将聚光灯转变为微生物细胞工厂（MCFS）。除了具有与化学合成相比的各种优势（例如毒性，更便宜的方法论和环境良性的性质）外，发酵罐还可以种植微生物，从而在工业相关性方面采用有效的生物处理方法。由于绝大多数生物多样性都是微生物，因此该评论首先凸显了工业上重要的微生物的微生物生物多样性。然后，纸张描绘了通过微生物求职者生成有价值的生物产品的生产途径。许多宿主细胞合成生物化合物作为其自然机制的一部分；但是，还开发了几种技术来从具有选定特性的非本地微生物中获得所需的最终产物。微生物生物合成途径可以归类为天然 - 现有途径，异源途径和人工途径。系统的代谢工程将代谢工程与进化工程，合成双学科和系统生物学整合在一起，进一步彻底改变了工程强大表型领域。这些策略的使用可改善菌株的性能，最终达到生物化学物质的高滴度和生产率。在本文中还简要讨论了用于利用本地途径和设计非本地创建途径的现代趋势和工具。fi-nce，综述讨论了使用微生物工作试力品来生产无数材料和化学物质，包括羧酸，氨基酸，植物天然产物（PNP），类胡萝卜素，口味和香料，揭示使用微生物物种生成可持续性生物生物生物生物生物生物的功效。
标题可能的治疗策略，涉及ITK在舌头鳞状细胞癌中调节的嘌呤合成途径
1个生物标志物早期发现癌症的生物标志物，日本东京国家癌症中心研究所，日本； onidanikaoru@tdc.ac.jp（k.o. ）; namiura@ncc.go.jp（N.M.）; yukio_watabe@tmhp.jp（Y.W. ）; takakuya18@gmail.com（T.K.） 2日本东京牙科学院口腔和颌面外科系，日本东京牙科学院； sibahara@tdc.ac.jp 3日本东京大学医学院生物化学系160-8582； Yuki.sgi@keio.jp（Y.S. ）; ykabe@keio.jp（y.k。 ）; gasbiology@keio.jp（M.S.） 4美国国家生物医学创新研究所蛋白质组研究实验室，卫生与营养研究所，伊巴拉基，大阪567-0085，日本； y.abe@aichi-cc.jp（y.a。 ）; jun_adachi@nibiohn.go.jp（J.A. ）; tomonaga@nibiohn.go.jp（t.t。） 5日本东京国家癌症中心医院病理学和临床实验室的病理学和临床实验室； tamori@ncc.go.jp 6日本东京国家癌症中心医院的头颈外科部门和颈部手术系； seyoshim@ncc.go.jp 7日本科比650-0047的Carna Biosciences，Inc.研发； takao.kiyoi@carnabio.com 8日本医学研究与发展局：AMED-CREST，AMED，东京104-0004，日本9 9日本93-8602，日本Nippon Medical School研究生院，日本113-8602，日本 *通信 *通信：K-Honda@nms.ac.jp.jp;电话。 ： +81-3-3822-21311个生物标志物早期发现癌症的生物标志物，日本东京国家癌症中心研究所，日本； onidanikaoru@tdc.ac.jp（k.o.）; namiura@ncc.go.jp（N.M.）; yukio_watabe@tmhp.jp（Y.W.）; takakuya18@gmail.com（T.K.）2日本东京牙科学院口腔和颌面外科系，日本东京牙科学院； sibahara@tdc.ac.jp 3日本东京大学医学院生物化学系160-8582； Yuki.sgi@keio.jp（Y.S.）; ykabe@keio.jp（y.k。）; gasbiology@keio.jp（M.S.）4美国国家生物医学创新研究所蛋白质组研究实验室，卫生与营养研究所，伊巴拉基，大阪567-0085，日本； y.abe@aichi-cc.jp（y.a。）; jun_adachi@nibiohn.go.jp（J.A.）; tomonaga@nibiohn.go.jp（t.t。）5日本东京国家癌症中心医院病理学和临床实验室的病理学和临床实验室； tamori@ncc.go.jp 6日本东京国家癌症中心医院的头颈外科部门和颈部手术系； seyoshim@ncc.go.jp 7日本科比650-0047的Carna Biosciences，Inc.研发； takao.kiyoi@carnabio.com 8日本医学研究与发展局：AMED-CREST，AMED，东京104-0004，日本9 9日本93-8602，日本Nippon Medical School研究生院，日本113-8602，日本 *通信 *通信：K-Honda@nms.ac.jp.jp;电话。 ： +81-3-3822-21315日本东京国家癌症中心医院病理学和临床实验室的病理学和临床实验室； tamori@ncc.go.jp 6日本东京国家癌症中心医院的头颈外科部门和颈部手术系； seyoshim@ncc.go.jp 7日本科比650-0047的Carna Biosciences，Inc.研发； takao.kiyoi@carnabio.com 8日本医学研究与发展局：AMED-CREST，AMED，东京104-0004，日本9 9日本93-8602，日本Nippon Medical School研究生院，日本113-8602，日本 *通信 *通信：K-Honda@nms.ac.jp.jp;电话。： +81-3-3822-2131
能源公民身份倡议的四个途径为更民主的欧洲能源做出贡献
摘要欧洲绿色协议旨在使公民成为欧洲能源过渡的核心。然而，他们的参与通常在政治参与和自治方面缺乏。相反，能源民主的想象中的想象是通过将公民作为政治参与者参与到能源体系的民主化，并在实现这一目标方面共同组织了能源公民身份计划。然而，这种举措如何促进民主化过程以及在他们实现的多中心治理方面的贡献仍然难以捉摸。对七个欧洲国家的14种能源公民倡议的定性比较分析（QCA）表明，这些贡献是多种多样的，并以国家背景为特征。它们的范围从加强当地的行动能力到所有权和共同确定能源基础设施以及公民在政治决策过程中的直接参与。在实现此类贡献的情况下确定了特定多中性治理配置的四个途径。
在胃癌中重编程肿瘤相关的巨噬细胞：一种增强免疫疗法的途径
胃癌（GC）由于预后不良和治疗选择有限，尤其是在晚期阶段，这仍然是全球健康问题。肿瘤微环境（TME），尤其是与肿瘤相关的巨噬细胞（TAMS），在肿瘤进展，免疫逃避和耐药性中起关键作用。TAMS表现出可塑性，在促弹性M1和免疫抑制M2表型之间转移，后者在GC中占主导地位，并导致不良结果。最近的治疗进步着重于靶向TAM，包括抑制M2极化，对M1表型的重编程TAM以及将TAM靶向方法与免疫检查点抑制剂相结合。纳米技术，代谢重编程和靶向关键途径（例如白介素-6和C-C基序配体2/c-C基序趋化因子受体2）的创新2进一步增强了这些策略。然而，仍然存在挑战，包括TME内TAM的空间和功能异质性以及选择性靶向以避免破坏免疫稳态的需求。对TME内部的TAM起源，功能和相互作用的持续研究对于开发精确有效的疗法至关重要。这些进步不仅有望改善GC的结果，而且还可以解决具有类似复杂微环境的其他癌症。
T细胞激活：机制，途径和免疫反应。
一旦TCR与抗原MHC复合物接触，几个细胞内信号传导级联激活：LCK激酶磷酸化CD3复合物中基于免疫受体酪氨酸的激活基序（ITAMS）。ZAP-70（Zeta-链相关蛋白激酶70）被募集并激活，启动下游信号传导。RAS/MAPK途径的激活导致T细胞增殖和分化的基因转录[4]。RAS/MAPK途径的激活导致T细胞增殖和分化的基因转录[4]。
对肝细胞癌的关键致癌途径的比较基因组分析
对肝细胞癌中关键致癌途径的比较基因组分析在不同人群中，M.D.，M.P.H.，F.A.C.P.1，Brigette Waldrup，B.S。 2，Francisco G. Carranza博士2和恩里克·韦拉斯克斯·维尔雷尔（Enrique Velazquez-Villarreal），医学博士，博士，M.P.H。 2,3 * 1贝塞斯达医学博士国家癌症研究所的癌症研究中心。 2希望城市，贝克曼研究所，综合翻译科学系，杜阿尔特，加利福尼亚州。 3希望之城综合癌症中心，加利福尼亚州杜阿尔特。 *通信：evelazquezvilla@coh.org摘要背景/目标：肝细胞癌（HCC）是癌症相关死亡率的主要原因，其发病率，肿瘤生物学和临床结果的种族和种族差异很大。 西班牙裔/拉丁裔（H/L）患者往往比非西班牙裔白人（NHW）患者诊断出年轻年龄的阶段，并且更高级阶段，但是这些差异的分子机制仍然很众所周知。 关键的致癌途径，包括RTK/RAS，TGF-BETA，WNT，PI3K和TP53，在肿瘤进展，治疗耐药性以及对靶向疗法的反应中起关键作用。 然而，这些途径内的民族特异性变化在很大程度上尚未得到探索。 本研究旨在比较H/L和NHW患者之间HCC中特定的途径特异性突变，评估肿瘤突变负担，并使用公开可用的数据集比较与种族相关的致癌驱动器。 此分析的发现可能会为改善代表性不足的人群的早期检测和靶向疗法提供精确的医学策略。1，Brigette Waldrup，B.S。2，Francisco G. Carranza博士2和恩里克·韦拉斯克斯·维尔雷尔（Enrique Velazquez-Villarreal），医学博士，博士，M.P.H。 2,3 * 1贝塞斯达医学博士国家癌症研究所的癌症研究中心。 2希望城市，贝克曼研究所，综合翻译科学系，杜阿尔特，加利福尼亚州。 3希望之城综合癌症中心，加利福尼亚州杜阿尔特。 *通信：evelazquezvilla@coh.org摘要背景/目标：肝细胞癌（HCC）是癌症相关死亡率的主要原因，其发病率，肿瘤生物学和临床结果的种族和种族差异很大。 西班牙裔/拉丁裔（H/L）患者往往比非西班牙裔白人（NHW）患者诊断出年轻年龄的阶段，并且更高级阶段，但是这些差异的分子机制仍然很众所周知。 关键的致癌途径，包括RTK/RAS，TGF-BETA，WNT，PI3K和TP53，在肿瘤进展，治疗耐药性以及对靶向疗法的反应中起关键作用。 然而，这些途径内的民族特异性变化在很大程度上尚未得到探索。 本研究旨在比较H/L和NHW患者之间HCC中特定的途径特异性突变，评估肿瘤突变负担，并使用公开可用的数据集比较与种族相关的致癌驱动器。 此分析的发现可能会为改善代表性不足的人群的早期检测和靶向疗法提供精确的医学策略。2，Francisco G. Carranza博士2和恩里克·韦拉斯克斯·维尔雷尔（Enrique Velazquez-Villarreal），医学博士，博士，M.P.H。2,3 * 1贝塞斯达医学博士国家癌症研究所的癌症研究中心。 2希望城市，贝克曼研究所，综合翻译科学系，杜阿尔特，加利福尼亚州。 3希望之城综合癌症中心，加利福尼亚州杜阿尔特。 *通信：evelazquezvilla@coh.org摘要背景/目标：肝细胞癌（HCC）是癌症相关死亡率的主要原因，其发病率，肿瘤生物学和临床结果的种族和种族差异很大。 西班牙裔/拉丁裔（H/L）患者往往比非西班牙裔白人（NHW）患者诊断出年轻年龄的阶段，并且更高级阶段，但是这些差异的分子机制仍然很众所周知。 关键的致癌途径，包括RTK/RAS，TGF-BETA，WNT，PI3K和TP53，在肿瘤进展，治疗耐药性以及对靶向疗法的反应中起关键作用。 然而，这些途径内的民族特异性变化在很大程度上尚未得到探索。 本研究旨在比较H/L和NHW患者之间HCC中特定的途径特异性突变，评估肿瘤突变负担，并使用公开可用的数据集比较与种族相关的致癌驱动器。 此分析的发现可能会为改善代表性不足的人群的早期检测和靶向疗法提供精确的医学策略。2,3 * 1贝塞斯达医学博士国家癌症研究所的癌症研究中心。2希望城市，贝克曼研究所，综合翻译科学系，杜阿尔特，加利福尼亚州。3希望之城综合癌症中心，加利福尼亚州杜阿尔特。*通信：evelazquezvilla@coh.org摘要背景/目标：肝细胞癌（HCC）是癌症相关死亡率的主要原因，其发病率，肿瘤生物学和临床结果的种族和种族差异很大。西班牙裔/拉丁裔（H/L）患者往往比非西班牙裔白人（NHW）患者诊断出年轻年龄的阶段，并且更高级阶段，但是这些差异的分子机制仍然很众所周知。关键的致癌途径，包括RTK/RAS，TGF-BETA，WNT，PI3K和TP53，在肿瘤进展，治疗耐药性以及对靶向疗法的反应中起关键作用。然而，这些途径内的民族特异性变化在很大程度上尚未得到探索。本研究旨在比较H/L和NHW患者之间HCC中特定的途径特异性突变，评估肿瘤突变负担，并使用公开可用的数据集比较与种族相关的致癌驱动器。此分析的发现可能会为改善代表性不足的人群的早期检测和靶向疗法提供精确的医学策略。方法：我们使用公开可用的HCC数据集进行了生物信息学分析，以评估RTK/RAS，TGF-BETA，WNT，PI3K和TP53途径基因中的突变频率。该研究包括547例患者，由69例H/L患者和478例NHW患者组成。通过种族（H/L与NHW）进行分层的患者，以评估突变患病率的差异。卡方检验用于比较突变频率，而Kaplan-Meier生存分析评估了与两个人群中途径特异性变化相关的总体生存差异。结果：与NHW患者相比，在RTK/RAS途径相关的基因中观察到显着差异，尤其是在FGFR4突变中，H/L患者更为普遍（4.3％vs. 0.6％，P = 0.02）。此外，IGF1R突变表现出边缘意义（7.2％vs. 2.9％，p = 0.07）。在PI3K途径中，H/L患者的INPP4B改变比NHW患者（4.3％vs. 1％，1％，P = 0.06）更频繁，而在TGF-BETA途径中，TGFBR2突变在H/L患者中更为普遍（2.9％vs. 0.4％vs. 0.4％，P = 0.07，P = 0.07），暗示了潜在的道理。