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DNA 损伤反应通路的激活……
原创文章 幽门螺杆菌感染胃组织中 DNA 损伤反应途径的激活：病例对照研究 Amiratabak Rajaei 1#、Armin Ghameshlou 1#、Reza Shirkoohi 2,3、Abbas Shakoori Farahani 3、Seyedeh Zohre Mirbagheri 4、Ronak Bakhtiari 4、Melika Sadat Haeri 1、Ali Rashidi-Nezhad 5,3、Masoud Alebouyeh 6 1 伊朗德黑兰伊斯兰阿扎德大学科学与研究分院生物系 2 伊朗德黑兰医科大学伊玛目霍梅尼医院综合楼癌症研究所癌症研究中心分子遗传学系 3 伊朗德黑兰医科大学伊玛目霍梅尼医院综合楼遗传病房 4 伊朗德黑兰公共卫生学院和健康研究研究所病理生物学系德黑兰医科大学，德黑兰，伊朗 5 德黑兰医科大学家庭健康研究所产妇、胎儿和新生儿研究中心，德黑兰，伊朗 6 沙希德贝赫什提医科大学儿童健康研究所儿科感染研究中心，德黑兰，伊朗 # 作者对这项工作做出了同等贡献。摘要简介：胃炎是世界上最常见的人类疾病之一。尽管幽门螺杆菌感染作为 I 类人类致癌物参与胃癌进展已被接受，但胃炎如何进展为萎缩和胃癌尚不清楚。在这项病例对照研究中，在胃炎患者中调查了幽门螺杆菌感染与 DNA 损伤反应途径基因转录改变的潜在联系。方法：为了测量 H. pylori 感染和非感染患者之间 ATM 、 CHEK2 、 TP53 、 DCLRE1C 、 POLM 和 XRCC4 基因相对 mRNA 表达水平的差异，分析了 30 例患有中度慢性胃炎的 H. pylori 感染患者和 30 例患有轻度慢性胃炎的非感染患者的胃活检样本。结果：非同源末端连接（NHEJ）通路相关基因（DCLRE1C、POLM 和 XRCC）上调率分别为 40%（8.44 倍 ± 13.91）、63.33%（15.72 倍 ± 33.08）和 50%（9.99 倍 ± 21.55），DDR 通路相关基因（ATM、CHEK2 和 TP53）上调率分别为 33%（2.42 倍 ± 3.17）、40%（2.86 倍 ± 3.61）和 50%（5.00 倍 ± 6.52）。研究基因转录水平的改变与年龄或性别之间没有相关性。结论：我们的研究结果提供了新的数据，可能支持幽门螺杆菌感染可能参与激活与 DNA 损伤反应有关的基因，主要是通过非同源末端连接 DNA 修复系统，这可能与癌前胃组织中的诱变有关。关键词：易出错的 DNA 修复途径；胃炎；幽门螺杆菌；NHEJ。J Infect Dev Ctries 2023；17(8):1125-1129。doi:10.3855/jidc。17655（2022 年 11 月 10 日收到 — 2023 年 1 月 2 日接受）版权所有 © 2023 Rajaei 等人。这是一篇开放获取的文章，根据知识共享署名许可分发，允许在任何媒体中不受限制地使用、分发和复制，前提是正确引用原始作品。简介
鉴定白色念珠菌中的活性 RNAi 通路
RNA 干扰 (RNAi) 是一种基本调控途径，具有广泛的功能，包括调节基因表达和维持基因组稳定性。尽管 RNAi 在真菌界广泛存在，但众所周知的物种，如模型酵母酿酒酵母，已经失去了 RNAi 途径。到目前为止，还没有证据表明白色念珠菌中存在完全功能的 RNAi 途径，白色念珠菌是一种被世界卫生组织认为至关重要的人类真菌病原体。在这里，我们证明了广泛使用的白色念珠菌参考菌株 (SC5314) 在编码中心 RNAi 成分 Argonaute 的基因中含有失活错义突变。相比之下，大多数其他白色念珠菌分离株含有典型的 Argonaute 蛋白，预计该蛋白具有功能性和 RNAi 活性。事实上，使用高通量小RNA和长RNA测序结合无缝CRISPR/Cas9基因编辑，我们证明了活性白色念珠菌RNAi机制抑制了亚端粒基因家族的表达。因此，白色念珠菌中存在完整且功能性的RNAi通路，这凸显了在研究这种危险病原体时使用多种参考菌株的重要性。
靶向 DNA 损伤和修复 (DDR) 通路
DNA 是最重要的分子之一，包含生命过程所需的所有遗传信息 [1]。每天，人类细胞中的 DNA 都会经历数千到数百万次损伤事件，这些损伤事件要么是由内源性（内部代谢过程）引起的，要么是由外源性因素引起的，例如紫外线辐射、暴露于基因毒性化学物质以及 DNA 复制过程中的错误，从而导致各种类型的 DNA 畸变。然而，当核蛋白检测到任何损伤时，它们会通过将蛋白质复合物附着到病变部位来启动修复过程，然后靶标（如 p53）被信号转导子、介质和效应蛋白磷酸化，从而将细胞周期停滞在 G1/S、S 内或 G2/M 检查点 [2]。如果在有丝分裂之前得不到修复，突变或病变可能会传递给下一代，并启动凋亡信号级联。如果 DNA 损伤超过阈值，它会引发染色体畸变、恶性转化（包括永生化特征）和细胞不受控制的分裂的开始等变化，最终导致细胞死亡。DDR 和细胞周期检查点通路在恶性肿瘤中经常失调，导致诱变和基因组不稳定性增加，从而有助于癌症易感性和神经退行性等疾病的发展。然而，已经发现了各种基于其来源、起源和性质导致 DNA 损伤的 DNA 损伤剂，需要进行修复，下面将详细讨论（图 1 和补充表 1A-1C）。
子宫内膜癌中的 Hippo 通路
子宫内膜癌是女性生殖道最常见的恶性肿瘤之一，全球范围内的发病率和死亡率呈上升趋势。Hippo通路是人类八种传统癌症信号通路之一，是一个复杂的信号网络，可通过一系列细胞内和细胞外信号调节细胞增殖、分化和迁移，以及限制器官大小。抑制Hippo通路可导致其下游核心成分YAP/TAZ异常激活，从而增强癌细胞的新陈代谢并维持其干性。此外，Hippo通路可以调节肿瘤微环境并诱导耐药性，从而发生肿瘤发生和进展。然而，Hippo通路在子宫内膜癌中的研究很少。本文旨在综述Hippo通路在子宫内膜癌的发病、发展和潜在治疗中的作用，以提供新的治疗靶点。
机械力通过 mTORC2-PKC 通路 1 激活心内膜 Notch
预印本（未经同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可不得重复使用。此版本的版权所有者于 2024 年 11 月 26 日发布。；https://doi.org/10.1101/2024.04.01.587562 doi：bioRxiv 预印本
针对去分化脂肪肉瘤中的 MDM2-p53 通路
去分化脂肪肉瘤 (DDLPS) 是一种恶性脂肪生成癌症，预后不良。DDLPS 肿瘤对化疗和放疗的敏感性较低，需要更有效的治疗方法。从遗传学上讲，DDLPS 的特点是肿瘤突变负担低，染色体结构异常频繁，包括 12q13-15 染色体区域和 MDM2 基因的扩增，这是 DDLPS 的定义特征。MDM2 蛋白是一种 E3 泛素连接酶，靶向肿瘤抑制因子 p53 进行蛋白酶体降解。人类恶性肿瘤中的 MDM2 扩增或过度表达与细胞周期进展和预后较差有关。因此，MDM2 - p53 相互作用作为 DDLPS 和其他恶性肿瘤的治疗靶点引起了人们的兴趣。MDM2 通过疏水蛋白相互作用与 p53 结合，这种相互作用很容易被合成类似物所利用。已经开发了多种药物，包括 Nutlins（如 RG7112）和小分子抑制剂（包括 SAR405838 和 HDM201）。临床前体外和动物模型已显示出抑制 MDM2 的良好效果，可导致 p53 强效再激活和癌细胞死亡。然而，多项早期临床试验未能证明抑制 MDM2 通路对 DDLPS 有益。耐药机制正在阐明，新型抑制剂和联合疗法目前正在研究中。本综述概述了针对 DDLPS 中 MDM2 的这些策略。
执行摘要 - Gen3 液体通路延续...
美国能源部 (DOE) 制定了第三代聚光太阳能发电 (CSP Gen3) 计划，以推动先进 CSP 系统的开发，该系统能够以低于 60 美元/兆瓦时的平准化能源成本 (LCOE) 发电。这一目标基于 CSP Gen3 路线图 [1] 和随后的融资机会公告 (Gen3 FOA) [2] 中公布的标准。本报告总结了“液体路径”在实现这些目标方面的进展和潜力。液体路径建议使用低成本熔融氯化盐进行储能，并与使用液态金属钠捕获热量并将其传输到储盐的太阳能接收器配合使用。这种方法利用了当前最先进的 CSP 发电塔中的熔盐技术，例如 Gemasolar、Crescent Dunes、Noor III 和 DEWA 700 CSP 项目等电厂。此外，该设计还建立在数十年使用液态金属钠作为太阳能测试和核电应用中的高温传热流体 (HTF) 所获得的知识之上。
眼部病理生理学中的 MAPK 通路
摘要：丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路是普遍存在的细胞信号转导通路，调节生命的各个方面，在疾病中经常发生改变。一旦通过磷酸化激活，这些 MAPK 反过来磷酸化并激活存在于细胞质或细胞核中的转录因子，导致靶基因的表达，并因此引发各种生物反应。这项工作的目的是提供全面的综述，重点关注 MAPK 信号通路在眼部病理生理学中的作用以及影响这些通路治疗眼部疾病的潜力。我们总结了目前已鉴定的 MAPK 靶向化合物在眼部疾病（如黄斑变性、白内障、青光眼和角膜病变）方面的知识，也总结了在细胞分化、增殖或迁移有缺陷的罕见眼部疾病方面的知识。还讨论了潜在的治疗干预措施。此外，我们还讨论了克服某些 MAPK 抑制剂报告的眼部毒性的挑战。
回顾分子靶点和信号通路...
背景：胆管癌 (CCA) 是仅次于肝细胞癌的第二大常见肝胆管癌，预后差且治疗选择有限。本研究旨在回顾有关 CCA 遗传基础、发病机制、疾病进展和预后的分子靶点/信号通路的现有知识，包括 CCA 靶向治疗的潜在靶点。方法：系统评价按照 PRISMA 指南进行。使用以下关键词在 PubMed 和 Science Direct 数据库中进行系统搜索：“胆管癌”和“分子靶点”和/或“信号通路”和/或“靶向治疗”和/或“癌症化疗”。资格标准包括：i) 以英文发表的全文文章，ii) 包含与 CCA 发病机制/疾病进展/预后和/或靶向治疗相关的分子靶点/信号通路的体外和/或体内和/或临床研究的文章。最终，符合资格标准的 73 项研究被纳入最终数据综合。结果：截至 2022 年 4 月，共确定了 833 篇相关文章，最终将符合资格标准的 73 项研究纳入分析。报告了针对信号通路的分子生物标志物和药物。最近的研究集中在针对凋亡和细胞增殖途径，以及血管生成和转移途径。更多的努力集中在测试联合疗法对癌细胞和特别是 CCA 的疗效上。PI3K（磷酸肌醇 3-激酶）/ERK/Akt（AKT 丝氨酸/苏氨酸激酶 1）/mTOR（雷帕霉素的哺乳动物靶点）信号通路和 HER2（人类表皮生长因子受体 2）和 EGFR（表皮生长因子受体）通路是 CCA 治疗最有潜力的靶点。结论：所获得的信息可用于进一步开发 CCA 早期诊断的诊断工具以及有效的 CCA 靶向治疗方法。
免疫检查点抑制剂和 RAS–ERK 通路...
摘要：转移性黑色素瘤是一种高度免疫原性的肿瘤，由于免疫系统逃逸机制，其存活率极低。针对细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA4) 和程序性死亡-1 (PD1) 受体的免疫检查点抑制剂 (ICI) 被用于阻止免疫逃逸。这种免疫疗法可提高总体存活率。然而，黑色素瘤细胞以逃避分子机制作出反应。ERK 级联抑制剂也用于转移性黑色素瘤治疗，其中 RAF 活性阻断是此类治疗的主要治疗方法，与 MEK 抑制剂联合使用可改善许多临床疗效参数。尽管它们在抑制 ERK 信号传导方面有效，但黑色素瘤细胞信号的重新连接会导致疾病复发，从而导致 ERK 激活的恢复，这是一些耐药机制的常见原因。最近的研究表明，RAS–ERK 通路抑制剂与 ICI 疗法相结合对转移性黑色素瘤治疗具有良好的优势。本文，我们重新整理了在患者身上进行临床评估的联合疗法。