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靶向 KRAS 驱动的肿瘤中的 MAPK 通路
RAS/MAPK 通路 RAS/丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路在人类癌症中起着核心作用。该通路在多种肿瘤中过度活跃，其许多元素已被鉴定为致癌基因。这些观察引起了人们对将该通路作为癌症治疗选择的浓厚兴趣（Samatar and Poulikakos，2014；Yaeger and Corcoran，2019）。该通路中最常见的突变发生在 KRAS 中，高达 96% 的胰腺导管腺癌 (PDAC)、52% 的结直肠癌、32% 的肺腺癌都与该通路有关，而在子宫内膜癌等其他肿瘤类型中的比例较低（Ryan and Corcoran，2018）。其他 RAS 亚型也会在人类癌症中发生突变，尽管发生率较低。除 RAS 外，BRAF 也在约 8% 的人类癌症中发生突变。这些突变主要发生在黑色素瘤中，在甲状腺癌、肺癌和结直肠癌中的频率要低得多。绝大多数 BRAF 突变 (>90%) 会产生具有高激酶活性的组成性活性单体蛋白，不需要 RAS 信号传导。其他 BRAF 突变需要二聚化，但仍然独立于上游信号传导而起作用。最后，第三类突变导致其激酶活性降低或完全失活，依赖于酪氨酸激酶受体激活的 RAS 信号传导 ( Yao et al., 2017 )。ARAF 或 RAF1 突变也会发生在人类癌症中，但频率要低得多。同样，据报道，MEK1 和 MEK2 的突变可作为致癌驱动因素，但在人类肿瘤中很少发现 ( Gao et al., 2018 )。最后，ERK 基因突变也已被报道，尽管它们在肿瘤发生中的作用尚不十分清楚。RAS 蛋白通过效应分子与鸟苷三磷酸 (GTP) 负载的 RAS 直接结合，激活大量信号通路。第一个被发现的效应分子是 RAF1。随后的生化分析表明，与相关家族成员 BRAF 和 ARAF 一起，它在将信号从膜结合、GTP 负载的 RAS 蛋白传导到 MEK 和 ERK 激酶方面发挥着关键作用 (Malumbres 和 Barbacid，2003)。RAF 蛋白的激活是一个复杂的过程，涉及通过 GTP 负载的 RAS 蛋白进行膜募集，
确定前列腺癌相关通路和 RPH3AL 基因的作用
治疗方式 (3)。揭示癌症的分子发病机制需要更好地了解导致其发病、进展和传播的遗传和分子机制。这些知识对于开发靶向疗法、预测结果和改善个性化治疗策略至关重要。前列腺癌的转录组分析增强了我们在分子水平上对疾病的理解，有助于更准确的诊断和个性化治疗选择，并最终改善患者的治疗结果 (4)。前列腺癌的发生和进展是由遗传、表观遗传和环境因素的复杂相互作用驱动的。确定前列腺癌进展所涉及的途径对于了解疾病进展和开发靶向疗法至关重要。
相似的神经通路联系了心理压力和大脑...
1发展与疾病研究小组，麦克斯·普朗克分子遗传学研究所，14195柏林，德国； mundlos@molgen.mpg.de（S.M.）2医学和人类遗传学研究所，慈善 - 埃弗里西蒂尼修素柏林，柏林13353，柏林，德国3 MRC伦敦医学科学研究所，du Cane Road，伦敦W12 0NN，英国； liz.ing-simmons@lms.mrc.ac.uk（e.i.-s.）; j.vaquerizas@lms.mrc.ac.uk（j.m.v.）4临床科学研究所，伦敦帝国学院，伦敦帝国学院，英国伦敦帝国学院5柏林分子与系统生物学研究所，马克斯·德尔布鲁克分子医学中心，德国柏林13125； stivbio@gmail.com 6生物学，化学和药理学系生物化学研究所，柏林FreieUniversität，14163柏林，柏林，德国7弗里德里希·米沙尔生物医学研究所，毛贝尔贝斯特拉斯特拉斯（Maulbeersstrasse）66，4058巴塞尔，瑞士巴塞尔市； MDC和CharitéBerlin的实验与临床研究中心（ECRC），bllin，德国柏林13125； heathcliff.dorado-garca@charite.de（H.D.G. ）; anton.henssen@charite.de（A.G.H.） 9儿科肿瘤学和血液学系，慈善 - 欧弗里弗西蒂·塞米丁伯林，伯林大学伯林大学的公司成员（DKFZ），69120 Heidelberg，德国Heidelberg，12柏林 - 布兰登堡再生疗法中心（BCRT），Charité -universitätsmedizin柏林柏林，奥古斯滕堡Platz，13353柏林，德国，德国，4临床科学研究所，伦敦帝国学院，伦敦帝国学院，英国伦敦帝国学院5柏林分子与系统生物学研究所，马克斯·德尔布鲁克分子医学中心，德国柏林13125； stivbio@gmail.com 6生物学，化学和药理学系生物化学研究所，柏林FreieUniversität，14163柏林，柏林，德国7弗里德里希·米沙尔生物医学研究所，毛贝尔贝斯特拉斯特拉斯（Maulbeersstrasse）66，4058巴塞尔，瑞士巴塞尔市； MDC和CharitéBerlin的实验与临床研究中心（ECRC），bllin，德国柏林13125； heathcliff.dorado-garca@charite.de（H.D.G.）; anton.henssen@charite.de（A.G.H.）9儿科肿瘤学和血液学系，慈善 - 欧弗里弗西蒂·塞米丁伯林，伯林大学伯林大学的公司成员（DKFZ），69120 Heidelberg，德国Heidelberg，12柏林 - 布兰登堡再生疗法中心（BCRT），Charité -universitätsmedizin柏林柏林，奥古斯滕堡Platz，13353柏林，德国，德国，
调节气道炎症的神经免疫通路
气道疾病通常伴有炎症，而炎症长期以来被认为是导致患者出现阻塞、粘液分泌过多、呼吸困难、咳嗽和其他特征性症状的原因。因此，临床干预通常针对炎症来逆转肺部病理并降低发病率。气道和肺部受神经纤维亚群的密集支配，这些神经纤维不仅受肺部炎症的影响，而且可能还是免疫细胞功能的重要调节器。这种双向神经免疫串扰由免疫细胞和气道神经纤维之间的紧密空间关系、互补的神经和免疫信号通路、局部专门的气道化学感应细胞和专用的反射回路支持。在本文中，我们回顾了有关该主题的最新文献，并介绍了支持神经免疫相互作用在气道炎症中的作用的最新证据。此外，我们扩展了这些证据，综合考虑了这些发现的临床转化，以改善呼吸道疾病患者的管理。© 2023 美国过敏、哮喘和免疫学学院。由 Elsevier Inc. 出版。保留所有权利。
儿科肿瘤中药物劫持激酶通路
摘要：儿童癌症被认为是罕见的，约占人类所有恶性肿瘤的 3%。世界卫生组织 (WHO) 报告称，全球每 100,000 人中普遍有 15 例以上儿童患癌症，尽管诊断、治疗和支持性护理有所改善，但每 3 分钟仍有一名儿童死于癌症。因此，仍然需要更有效、选择性更强且负担得起的治疗方法，以改善结果并避免长期后遗症。激酶功能的改变是癌症的标志，利用它们作为药物靶点的概念在 21 世纪的学术界和制药行业中蓬勃发展。因此，出现了越来越多的抑制剂。在本研究中，通过 R2：基因组学分析和可视化平台以及对已发表文献的全面搜索，了解了一组选定激酶（包括酪氨酸受体、PI3K/AKT/mTOR 和 MAPK 通路成员、细胞周期进程协调因子和染色体分离）的表达模式及其与儿童实体瘤临床结果的相关性。为了进一步说明激酶失调在儿童癌症病理生理学中的重要性，我们通过 Cancer Dependency Map 门户分析了不同癌细胞系对其抑制的脆弱性，并通过 CanSAR 知识库搜索了已获批准且具有临床适用性的激酶靶向化合物。最后，我们对大量在实验测试和临床试验中用于治疗儿童肿瘤的可减轻激酶活性的小分子进行了详细的文献综述，同时讨论了在转化为临床治疗方案之前必须克服的关键挑战，包括缺乏专门针对儿童肿瘤设计的化合物，这些化合物通常表现出不同的突变负担、内在和获得性耐药性、缺乏选择性以及对正在生长的生物体的不利影响。
针对骨髓增生性肿瘤中的 PI3K 通路
摘要简介：在部分患者中，Janus 激酶 (JAK) 抑制剂（如芦可替尼）的疗效随时间推移而降低以及初始反应不佳是与骨髓增生性肿瘤 (MPN)（主要是骨髓纤维化）相关的关键临床挑战。涵盖的领域：讨论了磷脂酰肌醇-3 激酶 (PI3K) 在 MPN 疾病进展和治疗耐药性中的作用，以及作为对 JAK 抑制失去反应的患者的潜在治疗靶点。了解 MPN 发病机制中涉及的复杂信号网络已确定了潜在的新治疗靶点和治疗策略，例如抑制除 JAK/信号转导和转录激活因子 (STAT) 通路之外的其他信号通路。PI3K 在 JAK 信号下游在挽救肿瘤细胞增殖方面起着至关重要的作用，其中 PI3Kδ 在血液系统恶性肿瘤中尤为重要。同时靶向 PI3K 和 JAK/STAT 通路可能提供一种创新的治疗策略，以最大限度地提高疗效。专家意见：基于我们对潜在机制和 PI3K 通路信号在 JAK 抑制剂治疗反应丧失或耐药性中的作用的理解以及临床研究的初步结果，parsaclisib（PI3Kδ 抑制剂）和芦可替尼的组合具有巨大的临床潜力。如果在更大规模的临床试验中得到证实，parsaclisib 可能会为 MPN 患者提供更多的治疗选择并改善临床结果。
探索 Wnt 通路作为前列腺癌治疗靶点
摘要：Wnt 通路的异常激活在前列腺癌中是一种常见事件，可促进肿瘤形成、进展和治疗耐药性。最近的发现表明，针对 Wnt 通路治疗前列腺癌可能是有效的。然而，在前列腺癌进展的不同阶段激活 Wnt 通路的功能后果仍不清楚。临床前研究针对 Wnt 信号治疗前列腺癌（原发性和转移性病变）的疗效，以及提高我们对治疗反应的分子理解，对于确定有效的治疗策略和生物标志物至关重要，这些策略和生物标志物有助于指导治疗决策和改善患者护理。在这篇综述中，我们概述了导致前列腺癌中激活 Wnt 信号的基因改变类型，重点介绍了用于研究 Wnt 基因驱动因素在前列腺癌中的作用的实验室模型范围，并讨论了 Wnt 级联如何促进前列腺癌生长、转移和耐药性的新机制见解。
恶性疟原虫 IPP 通路的皮摩尔抑制剂
腹腔疟原虫是一种毁灭性的寄生虫病，仍然是全球发病和死亡的主要原因 (1)。面对一线药物的耐药性，迫切需要具有新作用方式的抗疟药 (2)。异戊二烯前体生物合成是抗疟药物开发的一个有吸引力的目标，因为它在顶复门寄生虫中是必需的和特异性的 (3)。与大多数利用 MVA 途径合成异戊烯二磷酸 (IPP) 的真核生物不同，疟原虫采用细菌 MEP/DOXP 途径。因此，MEP 途径中的所有七种酶在人体细胞中均不存在，从而最大限度地减少了针对这些酶的化合物的潜在脱靶毒性 (4)。与此一致，在 I 期和 II 期人类疟疾试验中测试的 MEP 途径酶 DXR 抑制剂膦胺霉素在口服或皮下给药时耐受性良好，并且显示出寄生虫清除时间 <48 小时 (3, 5-7)。遗憾的是，磷胺霉素血清半衰期短，口服生物利用度差（3, 6, 8），这可能导致 50% 的患者感染复发（6）。