剂量强化化疗已纳入当代治疗方案;但是,这增加了在治疗过程中的毒性负担和幸存者的晚期影响。1,2迫切需要确定新的疗法以改善结果。组蛋白脱乙酰基酶抑制作用似乎是KMT2A -R婴儿的有前途的治疗策略,我们最近的化学基因组分析确定了romidepsin的潜力。romidepsin被证明可以增强Cytarabine的体外活性,Cytarabine是婴儿所有疗法的关键成分,当与高剂量细胞蛋白酸酯结合使用时,体内信号鉴定出体内信号。3在这项研究中,我们研究了romidepsin和Cytarabine之间的体内协同作用,确定了这种组合的体内毒性,并探索了romidepsin对DNA损伤对细胞丁滨的影响的影响。所有体内实验均由澳大利亚珀斯Telethon Kids Institute动物伦理委员会批准。为了确定治疗组成后的药物毒性和功效,用1x10 6每-785A细胞接种了7周的女性点头/SCID小鼠。PER-785a是具有t(4; 11)易位的遗传表征的细胞系。3对于所有体内研究,当人类CD19 +或CD45 +细胞的百分比在骨髓(BM)中达到1%时,开始药物治疗,这是每种模型的白血病细胞动力学的广泛映射所识别的(在线补充图S1)。治疗计划模仿当代临床试验设计的概念。注射。治疗三周。目前,在诱导疗法对互化化学疗法主链的诱导治疗后正在研究新的药物,因此在低疾病负担的设置中引入了4个,而不是在BM中明显明显的诊断疾病的诊断。小鼠被随机分为五组五只小鼠,并在第12天通过腹膜(i.p.)由车辆控制组成的治疗组; 1.5 mg/kg romidepsin在星期一和星期四两次/周;星期一至周五,低剂量的Cytarabine(5 mg/kg)五次;星期一至周五,高剂量细胞押次(100 mg/kg)五次; 1.5 mg/kg romidepsin和低剂量细胞蛋白酶的联合疗法。在治疗小鼠综合后三天被处死,并通过用抗人类CD19-APC抗体的流式细胞仪测量BM中人类CD19 +细胞的百分比来确定白血病。 在牺牲时,通过心脏穿刺从每只小鼠那里获得0.2 mL的血液,并进行了完全的血数,以确定每个队列的骨髓抑制性程度。 单人活性在Romidepsin的BM中的平均百分比为66.6%(P <0.01),低剂量Cytara-Bine的平均百分比为66.6%(p <0.01),27.3%(p <0.01)(图1A)。 通过联合疗法的结合疗法和降低为3.8%浸润的平均值(p <0.0001),白血病负担的减少显着增强(图1A)。 尽管用高剂量细胞押滨治疗获得了BM的白血病细胞的清除率,但小鼠在治疗小鼠综合后三天被处死,并通过用抗人类CD19-APC抗体的流式细胞仪测量BM中人类CD19 +细胞的百分比来确定白血病。在牺牲时,通过心脏穿刺从每只小鼠那里获得0.2 mL的血液,并进行了完全的血数,以确定每个队列的骨髓抑制性程度。单人活性在Romidepsin的BM中的平均百分比为66.6%(P <0.01),低剂量Cytara-Bine的平均百分比为66.6%(p <0.01),27.3%(p <0.01)(图1A)。通过联合疗法的结合疗法和降低为3.8%浸润的平均值(p <0.0001),白血病负担的减少显着增强(图1A)。尽管用高剂量细胞押滨治疗获得了BM的白血病细胞的清除率,但小鼠
Zearalenone(ZEN)是一种由几种在谷物和农产品中发现的镰刀菌产生的非甾体雌激素霉菌毒素。Zen与农场动物和人类的霉菌毒性有关。ZEN的毒性作用众所周知,但是尚未确定碱性彗星测定法评估Zen诱导的Chang肝细胞中氧化DNA损伤的能力。这项研究的第一个目的是评估彗星测定法测定Zen Toxin诱导的细胞毒性和DNA大坝的程度,第二个目的是研究N-乙酰半胱氨酸酰胺(NACA)保护细胞以保护细胞免受Zen诱导的毒性的能力。在彗星测定中,通过量化尾部范围矩(TEM;任意单位)和尾部长度(TL;任意单位)来评估DNA损伤,这些损伤用作SCGE中DNA链断裂的指标。通过抑制细胞增殖并诱导氧化DNA损伤,介导Zen在变肝细胞中的细胞毒性作用。增加ZEN的集中度增加了DNA损伤的程度。用Zen毒素治疗后,DNA迁移的程度和尾部的细胞百分比显着增加(P <0.05)。与高浓度的Zen毒素(250 p m)的细胞治疗相比,用低浓度的Zen毒素(25 p m)处理Zen毒素(25 p m)的治疗诱导的DNA损伤水平相对较低。氧化DNA损伤似乎是Chang肝细胞中Zen诱导的毒性的关键决定因素。在暴露于任何浓度的ZEN之前先用NACA预先处理细胞时,观察到细胞溶解性的显着降低和氧化DNA损伤。我们的数据表明ZEN在Chang肝细胞中诱导DNA损伤,NACA的抗氧化活性可能有助于通过消除氧化应激减少Zen诱导的DNA损伤和细胞毒性。
抽象的化学抗性可能是由于白血病干细胞(LSC)的存活率静止,对化学疗法反应或不反应于化学疗法,也不在AML细胞的内在或获得的耐药性上。在这里,我们发现在良好的LSC标记中,只有CD123和CD47与细胞系和患者样品之间的AML细胞化学敏性相关。进一步的研究表明,与父母细胞系相比,化学固定线中CD123 + CD47 +细胞的百分比显着增加。然而,在抗性细胞中,干性信号基因并未显着增加。相反,基因变化富含细胞周期和细胞存活途径。这表明CD123可以用作化学抗性的生物标志物,而不是AML细胞的茎。我们进一步研究了表观遗传因子在调节化学耐毒性白血病细胞存活中的作用。表观遗传药物,尤其是组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDACIS),有效诱导化学耐药细胞的凋亡。此外,HDACI romidepsin在很大程度上反转了抗性细胞的基因表达和有效的靶向靶向并去除了异种移植AML小鼠模型中的化学耐药性白血病爆炸。更有趣的是,romidepsin优先靶向CD123 +细胞,而化学疗法药物ARA-C主要靶向快速生长CD123-细胞。因此,单独或与ARA-C结合使用romidepsin可能是化学耐药患者的潜在治疗策略。
控制i)Eno2的模型:r = 0.99,p <1.00e -50; ii)olig2:r = 0.99,p <1.00e -50; iii)157
目的:本指南主要作为临床医生的教育资源,帮助他们提供优质的医疗服务。它不应被视为包括所有适当的程序和测试,也不应排除合理旨在获得相同结果的其他程序和测试。遵守本指南并不一定能确保成功的医疗结果。在确定任何特定程序或测试的适当性时,临床医生应根据个别患者或样本所呈现的具体临床情况运用自己的专业判断。鼓励临床医生记录使用特定程序或测试的原因,无论其是否符合本指南。还建议临床医生注意本指南的采用日期,并考虑该日期之后可用的其他医学和科学信息。© 美国医学遗传学学院,2009 年(部分资金来自 MCHB/HRSA/HHS 拨款 #U22MC03957)
瞄准者:本指南主要是为临床医生提供的教育资源,以帮助他们提供优质的医疗服务,不应将其包括在内的所有适当的程序和测试,或不包括其他程序和测试,这些程序和测试可合理地指导获得相同的结果。遵守本指南并不一定能确保成功的医疗结果。在确定任何特定程序或测试的适当性时,临床医生应将其自己的专业判断应用于个别患者或标本所呈现的特定临床情况。临床医生被鼓励记录使用特定程序或测试的原因,无论它是否符合本指南。还建议临床医生注意通过该指南的日期,并考虑在该日期之后可用的其他医学和科学信息。©美国医学遗传学学院,2009年(部分通过MCHB/HRSA/HHS授予#U22MC03957)
摘要1,3-二吡基-8-苯基黄嘌呤的胺官能化衍生物已以tri的形式制备,作为黄嘌呤胺(pH] XAC),用作用于腺苷受体的抗吸虫辐射。[3H] XAC具有较高的受体亲和力,较高的特异性活性,较低的非特异性膜结合,并且比1,3-二乙基-8-- [3H]苯甲胺更有利的亲水性,这是一种用于腺苷受体受体结合的黄嘌呤。在大鼠脑皮质膜中,[3H] XAC表现出可饱和的特异性结合,Kd为1.23 nm和A BM。在370c时为580 FMOL/mg的蛋白质。N6-(R-苯基丙酰丙基)腺苷是[3H] XAC结合的更有效的抑制剂,而不是5'-N-乙基辅助辅助腺苷,表明结合与Al-腺苷受体有关。在没有GTP的情况下,腺苷激动剂与[3H] XAC结合的抑制曲线是双相的,表明[3H] XAC与Al受体的低亲和力激动剂结合。在GTP存在下,腺苷类似物表现出[3H] XAC的结合的单相,低亲和力抑制。抑制[茶碱或各种8-苯基黄嘌呤的3HJXAC结合是单相的,并且这些效力与这些红明因作为腺苷受体拮抗剂的效力均具有均匀的效果。小牛脑膜中的受体部位对[3H] XAC表现出较高的亲和力(KD = 0.17 nm),而豚鼠中的部位表现出较低的富裕感(KD = 3.0 nm)。[3H] XAC结合位点的密度在所有物种的脑膜中相似。