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癌症免疫治疗学会 (SITC) 肺癌和间皮瘤免疫治疗临床实践指南
摘要 近年来，免疫疗法改变了肺癌治疗。除了为一部分接受过大量治疗的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者提供持久的反应和延长生存期外，免疫检查点抑制剂 (ICI)（无论是单药治疗还是与其他 ICI 或化疗联合使用）都已证明可作为晚期疾病的一线治疗、新辅助和辅助治疗，以及其他胸部恶性肿瘤，如小细胞肺癌 (SCLC) 和间皮瘤。然而，在治疗选择、基于适当的生物标志物识别可能受益的患者、在特殊人群（如自身免疫性疾病患者）中使用免疫疗法以及毒性管理等主题上仍然存在挑战性的问题。对患者和护理人员进行生活质量 (QOL) 的教育和支持对于获得免疫疗法的最大益处也很重要。为了就这些和其他重要问题为肿瘤学界提供指导，癌症免疫治疗学会 (SITC) 召集了一个多学科专家小组来制定临床实践指南 (CPG)。本 CPG 是 SITC 2018 年关于免疫疗法治疗 NSCLC 的出版物的更新，并扩展到包括关于 SCLC 和间皮瘤的建议。专家小组借鉴了已发表的文献以及他们的临床经验，为医疗保健专业人员制定了有关肺癌和间皮瘤免疫治疗重要方面的建议，包括诊断测试、治疗计划、免疫相关不良事件和患者生活质量考虑。本 CPG 中基于证据和共识的建议旨在为使用免疫疗法治疗肺癌或间皮瘤患者的癌症护理提供者提供指导。
89Zr-3,2-HOPO-间皮素抗体 PET 成像反映小鼠中间皮素靶向 227Th 结合疗法的肿瘤摄取
间皮素 (MSLN) 靶向 227 Th 结合物是一种新型的 α 疗法，用于治疗 MSLN 过度表达的癌症。我们用 89 Zr 放射性标记了相同的抗体螯合剂结合物，以评估 89 Zr-MSLN 的 PET 成像是否与 227 Th-MSLN 肿瘤摄取、生物分布和抗肿瘤活性相匹配。方法：在高 (HT29-MSLN) 和低 (BxPc3) MSLN 表达的人类肿瘤裸鼠中注射示踪剂后 168 小时内，使用 4、20 或 40 mg 的蛋白质剂量的 89 Zr-MSLN 和 89 Zr 对照进行连续 PET 成像。在 HT29-MSLN 和中等 MSLN 表达 (OVCAR-3) 肿瘤小鼠中，在 6 个时间点比较了 89 Zr-MSLN 和 227 Th-MSLN 体外肿瘤摄取和生物分布。在 HT29-MSLN 和 BxPc3 肿瘤小鼠中，在 227 Th-MSLN 治疗前进行 89 Zr-MSLN PET 显像。结果：89 Zr-MSLN PET 显像显示 HT29-MSLN 肿瘤的 SUV 平均值为 2.2 ± 0.5。体外肿瘤摄取率为 10.6% ± 2.4% 每克注射剂量，时间为 168 小时。89 Zr-MSLN 肿瘤摄取高于 89 Zr 对照的摄取 ( P = 0.0043)。在 OVCAR-3 和 HT29-MSLN 肿瘤携带小鼠中，89 Zr-MSLN 和 227 Th-MSLN 显示出相似的肿瘤摄取和生物分布。HT29-MSLN 肿瘤的治疗前 SUV 平均值为 2.2 6 0.2，227 Th-MSLN 治疗后体积减小。BxPc3 肿瘤的 SUV 平均值为 1.2 6 0.3，227 Th-MSLN 治疗后大小保持相似。结论：89 Zr-MSLN PET 成像反映了 MSLN 表达并与 227 Th-MSLN 肿瘤摄取和生物分布相匹配。我们的数据支持 89 Zr-MSLN PET 成像与 227 Th-MSLN 治疗联合使用的临床探索，两者均使用相同的抗体-螯合剂结合物。
间皮素/CD3半寿命 - 延伸的双特异性T细胞Endager分子显示特定的肿瘤摄取，并分布到间皮素和表达CD3的组织
双科T细胞参与者（咬合）分子通过将一个ARM与CD3与细胞毒性T细胞和另一只ARM与肿瘤相关的抗原结合到CD3中发挥抗肿瘤活性。Methods: We generated a fully mouse cross-reactive mesothelin-targeted BiTE molecule that is genetically fused to an Fc-domain for half-life extension, and we evaluated the bio- distribution and tumor targeting of a 89 Zr-labeled mesothelin half- life – extended (HLE) molecule in 4T1 breast cancer – bearing syngeneic mice with PET.随着时间的推移，通过在BALB/C小鼠中进行PET成像，研究了50 L g的89 ZR-膜皮质HLE咬合，并在肿瘤和淋巴组织中显示摄取，消除半衰期为63.4 h。结果：与89个Zr-Control HLE咬合相比，89 ZR-膜皮素HLE咬伤显示出2倍高2倍的肿瘤UptakeandhigheruptakeinlymphoidTissues.puptakeintakeintakeintakeinthetumorcolo-平稳的表达，并在Spleencolo-colo-colo-colo-colo-colo-colo-colo-colo-colo-colo-colo-uptake。加入cd3 expression.theeffectofototodoseson的评估均针对所有剂量组的生物分布和肿瘤靶向89个Zr--膜皮质的叮咬，这些剂量群体的吸收速度比内部摄入速度快（Day1vs.day5）。比较高剂量的50和200 L g的血液清除速度更快。 89 ZR-间皮素HLE咬合肿瘤摄取的剂量相似。结论：间皮素的咬合表现出特定的肿瘤吸收，并且两个臂都有助于生物分布促进。
原创研究通过深度学习 AI 对恶性胸膜间皮瘤进行全自动体积测量：验证并与修改后的 RECIST 反应标准进行比较
摘要背景在恶性胸膜间皮瘤 (MPM) 中，复杂的肿瘤形态导致放射学反应评估不一致。有前景的体积方法需要自动化才能实用。为此，我们开发了一个全自动卷积神经网络 (CNN)，进行了盲法验证，并比较了 CNN 和人类对化疗患者的反应分类和生存预测。方法在一项多中心回顾性队列研究中；183 个 CT 数据集被分为训练和内部验证（123 个数据集（80 个完全注释）；108 名患者；1 个中心）和外部验证（60 个数据集（全部完全注释）；30 名患者；3 个中心）。使用详细的手动注释来训练使用二维 U-Net 架构的 CNN。使用相关性、Bland-Altman 和 Dice 一致性来评估 CNN 性能。体积反应/进展定义为≤30%/≥20% 的变化，并通过 Cohen 的 kappa 与修改后的实体肿瘤反应评估标准 (mRECIST) 进行比较。使用 Kaplan-Meier 方法评估生存率。结果人类和人工智能 (AI) 的体积呈高度相关性 (验证集 r=0.851，p<0.0001)。一致性很强 (验证集平均偏差 +31 cm 3 (p=0.182)，95% 限制 345 至 +407 cm 3 )。偶尔出现的 AI 分割错误 (4/60 验证病例) 与裂隙肿瘤、对侧胸膜增厚和邻近肺不张有关。在 20/30 (67%) 验证病例中，人类和 AI 体积反应一致 κ =0.439 (0.178 至 0.700)。 AI 和 mRECIST 在 16/30 (55%) 验证案例中一致 κ =0.284 (0.026 至 0.543)。较高的基线肿瘤体积与较短的生存期相关。结论我们已经开发并验证了第一个用于体积 MPM 分割的全自动 CNN。通过用形态学上具有挑战性的特征丰富未来的训练集，CNN 性能可能会进一步提高。体积反应阈值需要在未来的研究中进一步校准。
间皮细胞调节健康和疾病中的免疫反应：免疫治疗在恶性间皮瘤中的作用
生命科学共享资源和医学与健康科学共享资源的一部分本文最初发表为：Mutsaers, SE, Pixley, FJ, Pre ̂ le, CM, & Hoyne, GF (2020)。间皮细胞调节健康和疾病中的免疫反应：免疫治疗在恶性间皮瘤中的作用。Current Opinion in Immunology, 64, 88-109。
间皮瘤新疗法的生物学基础
间皮瘤是一种恶性癌症，与接触石棉有关。尽管包括英国在内的多个国家都禁止使用石棉，但预计本世纪中等收入国家将因大量使用石棉而爆发间皮瘤疫情。间皮瘤患者的预后不佳，这反映了传统化疗失败，而这种失败最终是由于对其生物学的了解不足。然而，最近的研究彻底改变了间皮瘤的研究，发现了遗传和病理生理学的弱点，包括肿瘤抑制因子的丧失、表观遗传失调和对营养应激的敏感性。我们讨论了这些知识如何与免疫疗法的进展相结合，推动新型靶向疗法的发展。
GABAA和GABAB抑制对同步和不同步状态期间皮质动力学和扰动复杂性的影响
在诊所使用皮质活性模式的时空复杂性的定量估计作为衡量意识水平的量度，但涉及的皮质机制尚未完全了解。我们使用了适合于雪貂（任何性别）大脑皮层在体外（SPCI）中适应多站点记录的摄动复杂性指数（PCI）的版本，以投资GABA能抑制皮质复杂性的作用。我们研究了两个动态状态：慢波活性（同步状态）和非同步活性，分别表达低因果和高因果复杂性。在这两种方案期间对GABA能抑制的进行性阻断揭示了其对新兴皮质活性和SPCI的影响。逐渐的GABA A受体阻滞导致更高的同步，能够将网络从对同步到同步状态，并逐渐降低复杂性（SPCI）。阻断GABA B受体也导致SPCI降低，特别是在同步的慢波状态下。我们的发现表明，抑制的生理水平有助于产生动力学丰富性和时空复杂性。但是，如果抑制作用减少或增强，皮质复杂性会降低。使用计算模型，我们在这种关系中探索了较大的参数空间，并演示了兴奋/抑制平衡与皮质网络表达的复杂性之间的联系。
一种针对 BCL-XL 和 BCL-2 的新型 BH3 类似物 AZD0466 对恶性胸膜间皮瘤的临床前模型有效
摘要恶性胸膜间皮瘤 (MPM) 是一种侵袭性癌症，其治疗方法仅限于顺铂和培美曲塞化疗。最近，我们表明，针对 BCL-2 调节的凋亡途径的药物可以在体外杀死 MPM 细胞系，并在体内控制肿瘤生长。这些研究表明，BCL-XL 是主要的促存活 BCL-2 家族成员，与其在细胞和患者肿瘤样本中的高水平表达相关。在这项研究中，我们展示了另一种抑制剂 AZD4320，它以 BCL-XL（和 BCL-2）为靶点，也可以在体外有效杀死 MPM 肿瘤细胞（EC 50 值在 200 nM 范围内），并且通过使用 AZD5991 共同抑制 MCL-1 可以增强这种效果。此外，我们表明，一种新型纳米颗粒 AZD0466（其中 AZD4320 与聚乙二醇化聚赖氨酸树枝状聚合物化学结合）在小鼠异种移植研究中抑制肿瘤生长的效果与标准化疗顺铂一样有效，并且当两种药物联合使用时，这种效果会增强。至关重要的是，与其他靶向 BCL-XL 的 BH3 类似物相比，血小板减少症（一种与 BCL-XL 抑制相关的靶向毒性）在整个治疗期间显著降低。这些临床前发现为未来在 MPM 中以及实际上依赖 BCL-XL 的其他实体瘤类型中对新型 BH3 类似物制剂进行临床评估提供了理论依据。
间皮素/CD3 半衰期延长的双特异性 T 细胞接合分子
Friedrich 2 , Fei Lee 3 , Bert van der Vegt 4 , Elisabeth GE de Vries 1 , Derk Jan A. de Groot 1