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干扰素刺激基因的过度表达筛选确定 RARRES3 是弓形虫感染的限制因子
摘要 弓形虫是一种重要的人类病原体，全球约有三分之一的人感染该病。细胞因子干扰素γ (IFNγ) 在感染过程中被诱导，对于限制人体细胞中的弓形虫生长至关重要。生长限制被认为是由于干扰素刺激基因 (ISG) 的诱导所致，这些基因被上调以保护宿主免受感染。尽管 IFNγ 可诱导数百种 ISG，但它们在限制人体细胞中寄生虫生长方面各自的作用仍然有些难以捉摸。为了解决这一缺陷，我们筛选了 414 个 IFNγ 诱导的 ISG 库，以确定影响人体细胞中弓形虫感染的因子。除了可能通过诱导大量下游基因发挥作用的 IRF1 之外，我们还发现 RARRES3 是限制多种人体细胞系中弓形虫过早逸出而产生的单一因子。总体而言，虽然我们成功鉴定出一种新的 IFNγ 诱导的可限制弓形虫感染的因子，但单独表达时能够限制弓形虫感染的 ISG 数量有限，这表明 IFNγ 介导的对弓形虫感染的免疫是一个复杂的、多因素的过程。
宿主限制因子 APOBEC3 在人类病毒基因组上的足迹
APOBEC3 酶是先天免疫效应物，可将突变引入病毒基因组。这些酶是胞嘧啶脱氨酶，可将胞嘧啶转化为尿嘧啶。它们优先突变胞嘧啶，然后突变胸腺嘧啶，使 5'TC 基序成为它们的首选目标。病毒已经进化出不同的策略来逃避 APOBEC3 的限制。某些病毒会主动编码对抗 APOBEC3 的病毒蛋白，而另一些病毒则会被动面对 APOBEC3 的选择压力，因为 APOBEC3 靶向基序的基因组已经耗尽。因此，APOBEC3 在某些病毒的基因组上留下了进化的足迹。我们研究的目的是识别这些具有由 APOBEC3 塑造的基因组的病毒。我们分析了 33,400 种人类病毒的基因组，以了解 APO-BEC3 青睐的基序是否耗尽。我们证明 APOBEC3 选择压力影响至少 22% 的目前已注释的所有人类病毒物种。乳头瘤病毒科和多瘤病毒科是足迹最密集的家族；证明选择压力作用于全基因组和两条链。细小病毒科成员在足迹的大小和定位方面具有不同的目标。有趣的是，B19 红细小病毒的两条链上都存在大量 APOBEC3 足迹；这使得该病毒基因组成为 APOBEC3 青睐基序最干净的序列之一。我们还发现地方性冠状病毒科具有显著的足迹。有趣的是，在人畜共患的 MERS-CoV、SARS-CoV-1 和 SARS-CoV-2 冠状病毒上未检测到这样的足迹。除了全基因组足迹的病毒外，某些病毒仅在其基因组的很短部分上留下足迹。这种情况对于γ-疱疹病毒科和腺病毒科来说就是如此，它们的足迹位于裂解性复制起点上。在逆转录的 HIV- 1、HIV-2、HTLV-1 和 HBV 病毒的负链上也可以检测到轻微的足迹。总之，我们的数据说明了 APOBEC3 对人类病毒的选择压力程度，并确定了新的假定 APOBEC3 靶向病毒。