隐窝

细胞群体动态随机模型量化结肠隐窝内的稳态及其在早期肿瘤发生中的破坏

摘要：健康结肠隐窝如何维持其大小，以及驱动突变如何破坏细胞稳态，这些问题对于理解结直肠肿瘤发生至关重要。我们提出了一个包含三种类型的随机分支过程，分别考虑干细胞、过渡扩增 (TA) 细胞和完全分化 (FD) 细胞，以模拟结肠隐窝中细胞群的动态变化。我们的模型公式简单，使我们能够估算文献中除一个模型参数之外的所有参数。通过拟合剩余的一个参数，我们发现模型结果与健康人类结肠隐窝的数据吻合良好，捕捉到了实验观察到的群体大小的显著差异。重要的是，我们的模型可以预测健康结肠隐窝中相关参数值的稳态细胞群。我们表明，APC 和 KRAS 突变（导致结直肠癌的最显著的早期改变）会导致突变隐窝中稳态细胞群增加，这与实验结果一致。最后，我们的模型预测了隐窝内细胞无限生长的简单情况，这与结直肠恶性肿瘤相对应。预计这种情况发生在TA细胞的分裂率超过其分化率时，这对癌症的治疗预防策略具有重要意义。