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World File Search System顺式
人类TDP-43的保守区域在结构上类似于膜结合蛋白FARP1和蛋白质伴侣Bag6和Cyp33
1a人类TDP-43（HSTDP-43）的示意图：NTD-氨基末端结构域，NLS-核定位信号，RRM-RNA识别基序，LCR-low复杂性区域；在RRM1中类似PIASE的序列和假定的聚集和RRM2中的纤维化启动序列被证明，并以粉红色显示顺式P225。1B HSTDP-43 NTD结构域与斑马鱼Farp1的Ferm结构域以及Dali产生的人类Bag6的泛素样域。1C的HSTDP-43残基的溶解倾向为绘制的TDP-43序列绘制的脂质结合区域无序；预测的脂质结合区域无序表示为黑色矩形，并根据HSTDP-43氨基酸序列编号。重组的1d噻铁黄素T荧光在37°C或65°C下在胆固醇（C）和磷脂酰胆碱（PC）的情况下在生理温度下或在65°C下在生理温度下或65°C下在生理温度下或65°C下在生理温度下孵育的HSTDP-43构建体和对照样品；误差线表示来自一式三份实验的平均值的标准误差。1E HSTDP-43 RRM1和小鼠TDP-43 RRM2主题达利生成的叠加到HSCYP33 RRM域的3D模型； MMTDP43 RRM2顺式Proline P225标有粉红色的星号。1f欧米茄生成的人，小鼠，鸡肉和鱼Farp1和TDP-43的多个序列比对，以及Zebra Fish Ferm域的二级结构元素相对于多个序列对齐信息的二级结构元素的二级结构元素；白色和黑色钻石分别代表了TDP-43和FARP1中的假定或实验确认的脂质结合残基。1G人和小鼠CYP33 RRM和PPIASE结构域的多个序列对齐，以及人和小鼠TDP-43 RRM1和RRM2基序； HSTDP-43 RRM1或HSCYP33 PPIASE域的二级结构元素的ESPRIPT生成的渲染相对于多个序列比对信息； TDP-43 rrm2中的顺式脯氨酸用粉红色的星号表示，并且在所有排列序列中，粉红色矩形突出显示了该位置。 CYP33参与底物结合的残基用白色球表示，其中一些与肽基prolyl prolyl cis-Trans异构化的HSCYP33残基由黑色球体表示，而催化HSCYP33 S239不包括由于空间限制而包括。
分析Alx1的DNA结合特性，Alx1是棘皮动物中骨骼生成的进化保守调节剂
alx1是一种含同源域的转录因子，是棘皮动物中骨骼生成的高度保守调节剂。在海胆中，ALX1在分化胚胎原代间充质细胞（PMC）中起着核心作用，并积极调节这些细胞表达的大多数生物矿化基因的转录。ALX1基因通过重复而产生，并通过41 - 氨基酸基序（D2域）获得了与其旁系同源物（ALX4）不同的骨骼发育功能。alx1和alx4含有谷氨酰胺-50成对型同源域，它们在体外优先与alindromic结合位点相互作用。染色质免疫沉淀测序（CHIP-SEQ）研究表明，ALX1在体内与腔植物和一半位点结合。为了解决这种明显的差异并探索D2结构域的功能，我们使用了与SP-MTMMPB关联的内源性顺式调节模块，SP-MTMMPB是一个编码PMC特定金属蛋白酶的基因，用于分析ALX1的DNA结合特性。我们发现，Alx1在含有一半位点的TAAT上形成了二聚体复合物，该机制与众所周知的二聚体位点上的机制不同。我们使用转基因报告基因测定法分析了一半位点在体内的功能作用，并证明了两个具有部分冗余功能的位点对于SP-MTMMPB CIS-顺式调节模块的PMC特异性活性至关重要。最后，我们表明D2结构域在体外影响了Alx1的DNA结合特性，这表明该基序的免除可能促进了新的转录靶标的获取，并因此是一种新颖的发展功能。
acot1 eqtl：参与脂质代谢的基因...
介绍：表达定量性状基因座（EQTL）和勃起功能障碍（ED）之间的因果关系尚未得到充分兴奋。这项研究应用了孟德尔随机分析（MR）分析来研究ED的新敏感性基因与其不体定式机制之间的潜在因果关系。材料和方法：采用两样本的MR分析来检查EQTL，代谢产物和ED进展之间的因果关系。此外，还使用基于摘要数据的MR（SMR）分析来验证顺式EQTL和ED之间的因果关系。还建立了cast割的大鼠模型，以通过定量的实时聚合酶链反应（QRT-PCR）验证基因表达。结果：结果提供了新的证据，表明ACOT1 EQTL促进了ED的进展。SMR分析证实了ACOT1顺式EQTL和ED进展之间的因果关系（P <0.05）。 关于ACOT1在ED中的潜在作用，该研究表明，ACOT1 EQTL可能对Docosadieate（C22-DC）和八烷基二烯丙基钙氨酸（C18-DC）进行负面调节，这两种均抑制了EDSTRESSION。 在SD大鼠中，cast割导致钙内压（ICP）与平均动脉压（MAP）的比率降低，并降低平滑肌对胶原蛋白的降低，并伴随着cast抗的α -SMA表达增加。 这些发现证实了成功建立了cast割的模型。 此外，ACOT1表达的进一步分析显示cast割组的上调显着上调（p <0.05）。 这些见解为ED提供了潜在的新治疗靶标。SMR分析证实了ACOT1顺式EQTL和ED进展之间的因果关系（P <0.05）。关于ACOT1在ED中的潜在作用，该研究表明，ACOT1 EQTL可能对Docosadieate（C22-DC）和八烷基二烯丙基钙氨酸（C18-DC）进行负面调节，这两种均抑制了EDSTRESSION。在SD大鼠中，cast割导致钙内压（ICP）与平均动脉压（MAP）的比率降低，并降低平滑肌对胶原蛋白的降低，并伴随着cast抗的α -SMA表达增加。这些发现证实了成功建立了cast割的模型。此外，ACOT1表达的进一步分析显示cast割组的上调显着上调（p <0.05）。这些见解为ED提供了潜在的新治疗靶标。结论：这项研究首次阐明了ACOT1作为一种新型EQTL介导的ED易感基因的机制，通过负调节docosadioate（C22-DC）的水平来加速ED的进展，并加速了ED的进展。
利用 CRISPR-Cas9 和体外组装的核糖核蛋白操纵全局调节器 mcrA 上调温曲霉中的次级代谢产物
摘要：丝状真菌基因组测序表明，大多数次级代谢物生物合成基因簇 (BGC) 在标准实验室条件下处于沉默状态。在这项研究中，我们在温氏曲霉中建立了一个体外 CRISPR-Cas9 系统。为了激活原本沉默的 BGC，我们删除了负转录调节因子 mcrA 。当菌株在马铃薯葡萄糖培养基 (PDA) 上培养时，mcrA (mcrA Δ) 的缺失导致总共产生 17 种 SM。在 15 种 SM 中，有 9 种已得到充分表征，包括大黄素 ( 1 )、大黄酸乙酯 ( 2 )、sulochrin ( 3 )、大黄酸乙酯二蒽酮 ( 4 )、14- O-脱甲基sulochrin ( 5 )、( 反式 / 顺式 )-大黄素二蒽酮 ( 6 和 7 ) 和 ( 反式 / 顺式 )-大黄素大黄酸乙酯二蒽酮 ( 8 和 9 )。经发现，这些化合物均由相同的聚酮合酶 (PKS) BGC 产生。随后，我们在 mcrA Δ 背景下针对该 PKS 簇进行了二次敲除。双敲除菌株的代谢物谱揭示了先前未在 mcrA Δ 亲本菌株中检测到的新代谢物。从双敲除菌株中纯化出另外两种 SM，并被鉴定为曲霉酸 B ( 16 ) 和一种结构相关但之前未鉴定的化合物 ( 17 )。这项工作首次提出了一种能够在 A.wentii 中进行靶向基因编辑的简便遗传系统。这项工作还说明了进行双敲除以消除主要代谢产物的实用性，从而能够发现更多的 SM。■ 简介
人类胰岛胰岛microRNA与大规模遗传分析有关的糖尿病和相关性状
遗传研究已经确定了与2型糖尿病风险相关的≥240个基因座（T2D），但这些基因座大多数位于非编码区域，掩盖了基本的分子机制。最近研究人类胰岛中mRNA表达的研究已经对正常胰岛功能和T2D病理生理学的分子驱动因素产生了重要的见解。但是，研究microRNA（miRNA）表达的类似研究仍然有限。在这里，我们提供了来自63个个体的数据，这是迄今为止人类胰岛中miRNA表达的最大测序分析。我们通过将高度可遗传的miRNA的表达分解为顺式和转移的遗传成分，并映射与miRNA表达相关的顺式基因座[miRNA表达定量性状特质基因座（EQTLS）]。我们发现I）84可遗传的miRNA，主要由反式遗传效应调节，ii）5 miRNA -EQTL。我们还使用了几种不同的策略来识别与T2D相关的miRNA。首先，我们将miRNA-EQTL与与T2D和多个血糖性状相关的遗传基因座共定位，鉴定了一种miRNA miRNA，miRNA，MiRNA，该miRNA共享血糖和糖化血糖的遗传信号（HBA1C）。接下来，我们将miRNA种子区域和与T2D和血糖性状相关的可靠的SNP相交，并发现了32个miRNA，这些miRNA可能因种子区域而破坏的结合和功能可能改变。最后，我们进行了差异表达分析，并确定了与T2D状态相关的14个miRNA，包括miR-187-3p，miR-21-5p，miR-668和miR-199b-5p，以及与HbA1C水平的多基因分数相关的4个miRNA，MIR-216A，mir-25，mir-25，mir-25，mir-30a-30a-3p和mir-3p和mir-3p和mir-3p。
提高基因组技术和临床意识会加速发现与疾病相关的串联重复序列
破译非编码基因组的调节功能是现代生物学的巨大挑战。模型物种长期以来一直处于生物发现和生物医学创新的最前沿，但是我们对顺式调节逻辑的了解仍然不完整（Manolio等人。2017）。许多重要的问题 - 主要：我们应该如何以组织特异性的方式变异蝇剂以改变其活性？哪些小鼠疾病基因的调节变体功能性？我们如何预测地编辑ge-Nome来有效指导实验？回答这些问题需要解释任何基因组变体的特定效应，包括对染色质状态，组蛋白修饰和转录因子（TFS）的结合的变化。在整个基因组变异范围内应对这一挑战需要从实验研究（例如CHIP-SEQ数据）中概括以了解调控代码，从而可以预测任何基因组变体的效果。这些影响必须在特定的文本中预测，包括发育阶段，细胞和组织类型以及药物治疗。模型生物的现有方法未达到这个目标。一种常见的方法是扫描具有位置重量矩阵的高度保守的结合位点。然而，这种主题的上下文信息有限，并且未能考虑经常描绘组蛋白标记或征用访问性的多个相互作用因素（Zhou and Troyanskaya 2015; Wagih等>2018）。2015; Avsec等。2021）。相反，基于序列的深度学习模型已成功地用于人类基因组学中，以从大规模测序数据中学习这种特定于文本的顺式调节代码，而无需使用手工设计的功能。特别是，这些模型中使用的许多连续的卷积层使它们可以学习相对复杂的主题，我们认为它们之间的相互作用（Lecun等人。这种灵活性，结合了允许这些模型的效率
产生基因表达变异的分子和进化过程
基因表达的可遗传变异在物种内和物种间很常见。这种变异源于突变，这些突变改变了分子基因调控网络的形式或功能，然后通过自然选择进行筛选。引入突变并描述其对基因表达（特别是转录）的顺式和反式调控作用的高通量方法揭示了不同的分子机制如何产生调控变异，而将这些突变效应与野生变异进行比较的研究则梳理出了中性和非中性进化过程的作用。分子生物学和进化生物学的这种整合使我们能够了解我们今天看到的基因表达变异是如何形成的，并预测它在未来最有可能如何进化。
抗 CD25 靶向疗法作为免疫调节剂和癌症靶向药物的新兴作用
图 1. 受刺激 T 细胞中的 IL2R 激活途径表示。IL2R 的不同构象会影响其对 IL2 的亲和力（低亲和力 CD25 或高亲和力三聚体受体）。IL2 还可以通过 CD122/CD132 二聚体影响信号传导。此外，形成受体的 CD25 分子是来自相邻细胞（反式）还是同一细胞（顺式）决定了高亲和力异三聚体受体的命名惯例。途径的激活由 Janus 激酶 1 和 3（JAK1 和 JAK3）磷酸化启动，进而刺激 STAT5 二聚化，或磷酸肌醇 3 激酶 (PI3K) 和大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物 (Ras) 途径，最终磷酸化效应激酶 p70 S6K 和 MAPK。
人类异构体生物发生的遗传调节
简单摘要：这项研究研究了人淋巴结细胞系中异构体生物发生的顺式调节。总共95个SNP – Isomir对表现出SNP和5'以异构体之间的显着关联，包括基础取代，三件替代，扩展和添加。值得注意的是，该研究确定了Rs6505162和HSA-MIR-423-3P的5'扩展之间的关联，以及HSA-MIR-423-5P的5'修剪。此外，Isomir表达与TCGA数据集中乳腺癌状态的相关性为与乳腺癌肿瘤发生的遗传关联提供了宝贵的见解。这项研究还强调说，规范miRNA可能不是人淋巴母细胞系中最丰富的异构体，强调了异构体在生物过程中的作用。此外，miRNA的等位基因表达的存在表明遗传变异参与miRNA调节。
pin1作为致癌信号的中央节点
摘要。肽基 - 丙酰基异构酶NIMA-相互作用1（PIN1）是一种特定的磷酸化丝氨酸/苏氨酸 - 磷酸 - 磷酸顺式反应异构酶，参与调节各种生理和病理过程，包括细胞周期进展，扩增和凋亡。PIN1在肿瘤发生和肿瘤发育中起关键作用，它通过调节细胞周期，信号通路和肿瘤抑制器的功能来促进癌细胞的增殖和转移。PIN1的上调表达与几种类型的癌症的预后不良密切相关。因此，PIN1可能具有潜在的潜在潜在的肿瘤诊断和预后的潜在生物标志物，以及有希望的抗癌靶标。本综述的目的是讨论肿瘤中PIN1的机制以及该领域的最新研究进展。