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World File Search System风湿性关节炎
PU.1 通过抑制巨噬细胞和成纤维细胞样滑膜细胞中的 FLT3 促进类风湿性关节炎的发展
摘要 目的 揭示必需转录因子 PU.1 在类风湿关节炎 (RA) 发展中的作用和潜在机制。方法 通过蛋白质印迹和免疫组织化学 (IHC) 染色确定 RA 患者滑膜中 PU.1 及其潜在靶标 FMS 样酪氨酸激酶 3 (FLT3) 的表达和定位。使用 UREΔ（PU.1 敲低）和 FLT3-ITD（FLT3 激活）小鼠建立胶原抗体诱导性关节炎 (CAIA)。对于体外研究，使用 siRNA 研究了 PU.1 和 FLT3 对原代巨噬细胞和成纤维细胞样滑膜细胞 (FLS) 的影响。从机制上讲，进行了荧光素酶报告基因检测、蛋白质印迹、FACS 和 IHC，以显示 PU.1 对巨噬细胞和 FLS 中 FLT3 转录的直接调控。最后，使用 PU.1 的小分子抑制剂 DB2313，通过两种体内模型（CAIA 和胶原诱导性关节炎 (CIA)）进一步说明 DB2313 对关节炎的治疗作用。结果与骨关节炎患者和正常对照相比，RA 患者的滑膜中 PU.1 的表达被诱导。与 RA 中的 PU.1 相比，FLT3 和 p-FLT3 表现出相反的表达模式。CAIA 模型表明，PU.1 是体内关节炎发展的激活剂，而 FLT3 是抑制剂。此外，体外测定结果与体内结果一致：PU.1 促进巨噬细胞和 FLS 的过度活化和炎症状态，而 FLT3 具有相反的作用。此外，PU.1 通过直接结合其启动子区来抑制 FLT3 的转录。 PU.1 抑制剂 DB2313 明显减轻了 CAIA 和 CIA 模型中对关节炎发展的影响。结论这些结果支持 PU.1 在 RA 中的作用，并且可能通过直接抑制 FLT3 产生治疗意义。因此，针对 PU.1 可能是 RA 的潜在治疗方法。
PU.1 通过抑制巨噬细胞和成纤维细胞样滑膜细胞中的 FLT3 促进类风湿性关节炎的发展
摘要 目的 揭示必需转录因子 PU.1 在类风湿关节炎 (RA) 发展中的作用和潜在机制。方法 通过蛋白质印迹和免疫组织化学 (IHC) 染色确定 RA 患者滑膜中 PU.1 及其潜在靶标 FMS 样酪氨酸激酶 3 (FLT3) 的表达和定位。使用 UREΔ（PU.1 敲低）和 FLT3-ITD（FLT3 激活）小鼠建立胶原抗体诱导性关节炎 (CAIA)。对于体外研究，使用 siRNA 研究了 PU.1 和 FLT3 对原代巨噬细胞和成纤维细胞样滑膜细胞 (FLS) 的影响。从机制上讲，进行了荧光素酶报告基因检测、蛋白质印迹、FACS 和 IHC，以显示 PU.1 对巨噬细胞和 FLS 中 FLT3 转录的直接调控。最后，使用 PU.1 的小分子抑制剂 DB2313，通过两种体内模型（CAIA 和胶原诱导性关节炎 (CIA)）进一步说明 DB2313 对关节炎的治疗作用。结果与骨关节炎患者和正常对照相比，RA 患者的滑膜中 PU.1 的表达被诱导。与 RA 中的 PU.1 相比，FLT3 和 p-FLT3 表现出相反的表达模式。CAIA 模型表明，PU.1 是体内关节炎发展的激活剂，而 FLT3 是抑制剂。此外，体外测定结果与体内结果一致：PU.1 促进巨噬细胞和 FLS 的过度活化和炎症状态，而 FLT3 具有相反的作用。此外，PU.1 通过直接结合其启动子区来抑制 FLT3 的转录。 PU.1 抑制剂 DB2313 明显减轻了 CAIA 和 CIA 模型中对关节炎发展的影响。结论这些结果支持 PU.1 在 RA 中的作用，并且可能通过直接抑制 FLT3 产生治疗意义。因此，针对 PU.1 可能是 RA 的潜在治疗方法。
实践指南 - 类风湿性关节炎。......
编者注：与风湿病转诊相关的延误促使我们中的许多人开始接受类风湿性关节炎治疗，而一些家庭医生根本无法获得风湿病专科护理。2019 年 ACR 指南审查了类风湿性关节炎疾病活动性指标，并将临床疾病活动性指数 (CADI) 评为其五个推荐量表中最强的量表。1 CADI 易于获取（https://www.rheumatology.org/Portals/0/Files/CDAI%20Form.pdf），最快完成（两到五分钟），不需要实验室测量，并将疾病活动性评定为缓解、低、中和高。ACR 对初始推荐药物有明确规定——低疾病活动性使用羟氯喹，中度或高度疾病活动性使用甲氨蝶呤。对于服用甲氨蝶呤期间症状不受控制的患者，使用传统合成 DMARD 的三联疗法始终有效。甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶和羟氯喹都可以轻松开具处方并进行监测，几乎不需要风湿病专家的指导，而且比生物或靶向合成 DMARD 更安全、耐受性更好、更便宜。—Michael J. Arnold，医学博士，特约编辑
“难以治疗”的类风湿性关节炎
摘要 欧洲风湿病协会联盟最近对难治性 (D2T) 类风湿性关节炎 (RA) 进行了定义并提出了管理中需要考虑的要点。本综述总结了最新指南中所依据的 D2T- RA 关键概念。D2T-RA 的主要特征是至少两种不同作用机制的生物/靶向合成抗风湿药 (DMARD) 治疗失败，且有活动性/进展性疾病的证据。然而，进展性疾病的基础不仅限于明确的炎性关节病理，还包括治疗周期的更广泛因素，例如合并症、肥胖和纤维肌痛。这意味着 D2T-RA 包含一个异质性人群，其中一部分表现出真正的治疗难治性疾病。然而，管理中需要考虑的要点强调了在进一步改变治疗方法之前检查是否存在炎性病理的重要性。本综述建议在定义 D2T-RA 时进行更多考虑，识别 D2T 特征并在 D2T-RA 状态发展之前进行干预的潜在价值，以及需要有针对性合成 DMARD 在该人群中的真实世界证据，以便与最近的试验数据进行比较。最后，本综述询问 D2T-RA 的存在是否意味着从一开始就无法有效治疗，以及是否需要药物和非药物管理方法来有效解决更广泛的 D2T-RA 人群。
使用 CRISPR-Cas9 系统的免疫疗法治疗 PTPN22 R620W 突变的类风湿性关节炎并靶向 PD-1 和 CD20
摘要 类风湿性关节炎 (RA) 是一种引起关节疼痛和炎症的炎症性自身免疫性疾病。目前的 RA 治疗会使患者的免疫功能低下，并且可能有有害的副作用。作为 RA 背后机制的一部分，T 细胞向 B 细胞过度信号传导会导致炎症。特定基因，如 PTPN22，可以在 RA 患者免疫系统中 T 细胞信号传导过度活跃中发挥作用。酪氨酸磷酸酶非受体 22 ( PTPN22 ) 编码的蛋白质是淋巴酪氨酸磷酸酶 (LYP)，它对 T 细胞和 B 细胞都具有调节活性。特别是，这种蛋白质的 R620W 变体与 RA 有关，可能会增加个体免疫系统的整体敏感性。本综述将讨论 CRISPR/Cas9 破坏或表达特定基因以对抗 RA 患者炎症的机制。首先，CRISPR/Cas9 可用于破坏 T 细胞中的 PTPN22 以恢复体内平衡。其次，CRISPR/Cas9 可用于敲入 PDCD1 ，该基因编码的 PD-1 蛋白可抑制细胞因子产生和 T 细胞增殖，从而可能下调 T 细胞。T 细胞通过产生促炎细胞因子并与滑膜成纤维细胞和巨噬细胞相互作用在 RA 中发挥作用。第三，CRISPR/Cas9 可用于靶向 MS4A1 ，该基因编码 B 细胞上的 CD20，以便在不影响 T 细胞的情况下消耗 B 细胞。使用 CRISPR/Cas9 敲除 T 细胞中的 PTPN22 或敲入 T 细胞中的 PDCD1 和 B 细胞中的 MS4A1 可能可以治疗甚至逆转受 PTPN22 蛋白 R620W 变体影响的类风湿性关节炎患者的症状。
肯特和梅德韦类风湿性关节炎高成本药物治疗途径
简介 类风湿性关节炎是一种常见的炎症性疾病，由于慢性滑膜炎症，会导致关节疼痛、肿胀，最终导致关节破坏和随后的功能障碍(1)。它还会导致寿命缩短(2)，这主要是由于心血管风险过高(3)，而这主要是由于炎症对血管内皮的影响(4)。积极治疗可以降低疾病进展的速度(5)，(6)，这已成为当前建议积极增加抗风湿病药物 (DMARD) 剂量以达到缓解或降低疾病活动度的基础(7)，(8)。这种策略被称为靶向治疗。相当一部分患者无法通过单独或联合使用传统的抗风湿病药物 (如甲氨蝶呤) 得到充分治疗，因此 NICE 允许对此类高度活跃的类风湿性关节炎患者进行靶向治疗，这些患者对预先定义的治疗策略没有充分反应。以下药物已接受 NICE 技术评估并获得积极推荐。阿达木单抗 (TA375, 195)、依那西普 (TA375, 195)、英夫利昔单抗 (TA375, 195)、赛妥珠单抗 (TA375, 415)、戈利木单抗 (TA375, 225)、利妥昔单抗 (TA195)、托珠单抗 (TA375, 247)、阿巴西普 (TA375, 195)、沙利鲁单抗 (TA485)、托法替尼 (TA480)、巴瑞替尼 (TA466)、乌帕替尼 (TA665) 和菲戈替尼 (TA676)。2021 年 7 月，NICE 批准使用抗 TNF 药物阿达木单抗、依那西普和英夫利昔单抗治疗常规 DMARD 无效的中度 RA，为中度疾病患者提供更多治疗选择。这些技术评估构成了肯特和梅德韦途径的基础，目前在肯特和梅德韦的实践中均有采用。英国 NICE 类风湿性关节炎药物治疗途径
中度类风湿性关节炎高成本药物治疗...
成人类风湿性关节炎的转诊、诊断和检查应遵循 NICE 指南 NG 100（2018 年 7 月）。“靶向治疗”通常使用传统的抗风湿药物 (cDMARDS)（口服甲氨蝶呤、来氟米特、羟氯喹、柳氮磺吡啶）作为一线治疗。在两种或两种以上 cDMARD 疗法的强化治疗失败后，疾病活动性评分 DAS28 > 3.2 的中度疾病患者可以使用以下生物制剂和靶向合成 DMARDS。
严肃游戏和人工智能支持类风湿性关节炎治疗
摘要。本文介绍了一种用于第一阶段和第二阶段类风湿性关节炎 (RA) 患者康复的复杂应用程序。该应用程序包含一个供医生、运动治疗师使用的模块和一个与 RA 每个阶段的症状相匹配的游戏模块。该应用程序的目的是通过数字技术和多模态交互（跳跃运动、严肃游戏和神经网络）来实现 RA 手部的康复。神经网络为患者提供支持，让他们在家中进行锻炼，以 95% 的准确率对正确的动作进行分类。在应用程序的开发过程中，在填充数据库、在与 RA 第二阶段相关的游戏中提升立方体以及神经网络的实现方面遇到了各种挑战。该应用程序已由一组学生进行了测试，结果显示在大多数情况下，精神压力、手指和手腕疲劳程度以及体力消耗都微不足道。
类风湿性关节炎可以通过生物疗法或...得到很好的控制。
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