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OS-1 组蛋白 H1.4 乳酸化激活 MZF1 促进肝细胞癌进展 安娜·阚 1，黄叶星 1，赖志成 1，何敏科 1，石明 1 1 中山大学肿瘤防治中心，广州，中国 电子邮件：annakan@sysucc.org.cn 背景与目的：细胞内乳酸诱导的核心组蛋白赖氨酸乳酸化（Kla）驱动致癌过程。在本研究中，我们探讨 Kla 对组蛋白 H1.4 的调控以及其对致癌基因 MZF1 和肝细胞癌进展的调控。 方法：进行 ChIP-seq、ATAC-seq、RNA-seq 和 snRNA-seq 的交叉分析，以在肝癌细胞系和患者样本中寻找 Kla 靶基因。分选出 MZF1 并用 ChIP PCR 进行验证。然后构建了体外和体内实验来验证Kla和MZF1对HCC行为的作用。采用DNA pull down分析结合质谱技术来寻找MZF1的上游调节剂。识别了组蛋白H1.4，并通过ChIP PCR识别其与MZF1启动子区的直接结合。利用RNA-seq和scRNA-seq数据来搜索MZF1的下游通路。结果：对有肺转移（M1）或无肺转移（M0）的HCC患者的肿瘤活检样本进行单核RNA测序。鉴定出14个HCC细胞簇（图1A）。调节葡萄糖稳态、碳水化合物稳态、调节糖酵解过程和正向调节Wnt信号通路的通路在M1组特异性簇中富集（图1B）。因此，检查了糖酵解产物乳酸和乳酸刺激的Kla的影响。细胞功能实验显示乳酸可以增强细胞迁移（图1C）和侵袭（图1D），而乳酸抑制剂则抑制细胞功能（图1E、1F）。构建体内模型，结果与体外实验一致（图1G-1L）。随后进行多组学分析，揭示乳酸刺激的Kla的下游调控，唯一重叠的靶点为MZF1（图1M、1N）。WB结果显示在HCC细胞系（图1O、1P）和体内模型（图2B、2C）中，MZF1在乳酸和葡萄糖处理后增加，在OXA和DCA处理后降低。CUT和Tag qPCR验证了Kla在MZF1启动子区的结合（图2A）。质谱结果显示组蛋白H1.4是MZF1 DNA的直接结合蛋白（图2D）。 CUT和Tag qPCR对突变的H1.4残基进行检测，证实了其与MZF1启动子区的结合，其中K90残基的突变最为显著（图2E）。富集分析表明，在136个差异基因中，Wnt信号富集（图2F，2G）。乳酸和/或FX-11处理的HCC细胞的WB结果（图2H，2I）也证实了这一点。结论：我们发现了乳酸刺激Kla对HCC转移的潜在机制。组蛋白H1.4乳酸化直接结合在MZF1启动子区可能有助于其活化，促进HCC细胞的增殖和转移（图2J）。图：
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