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A3A 靶向转移治疗计算结果
A3A 靶向转移治疗 A POBEC 3A (A3A) 是人类最重要的脱氨酶之一，可使单链 DNA (ssDNA) 发生超突变。超突变与多种肿瘤-癌症转移进展有关 1-4 5-7 。已报道 APOBEC 依赖性癌症类型，如肺癌 8、9-11 、前列腺癌 12 、尿路上皮癌 13 、膀胱肿瘤 14 、卵巢鳞状癌 15、16 、乳腺癌 17 、子宫内膜异位症/宫颈癌 18、19 和头部 20 ，超突变酶也与某些自身免疫有关 21 。为了使 ssDNA 超突变，A3 酶诱导脱氧胞嘧啶随机脱氨为脱氧尿嘧啶 (dC-to-dU)，这已通过人工模拟得到证实 22 。人类 A3A 抑制已被提议作为一种干扰转移产生的可能治疗方法 23 。然而，A3A 抑制受到其他七种结构相关的人类 A3 酶 (A、B、C 24 、D、F、G 25 、H 和 AID 26 ) 存在的限制，这些酶具有生理/防御功能和可控诱变，例如抗体多样化 27 28 、肠细胞更新 29 30 、衰老 31 或抗病毒活性 32、33 34 。经晶体学和低温电子显微镜测定，大多数人类 A3 酶表现出具有相似 3D 结构的不对称同型二聚体（异型二聚体）结构（A 35 、B 36 、C 24 、F 37 、G 25 、H 38 、AID 26 ，表 S2 和图形摘要）。每个 A3 单体包含 ssDNA 结合所需的结构域和锌依赖性 dC 到 dU 脱氨的独立结构域。由于 A3A ssDNA 结合和二聚体界面的可能抑制剂探索很少 25 ，因此本文使用共同进化对接通过计算探索了这些可能的靶点。最终目标是探索任何与肿瘤转移有关的超突变的计算机干扰。这里采用了基于 Java 的 Data Warrior B uild E volutionary Library (DWBEL) 2-5 协同进化算法，作为筛选超大型类药库 39, 40 或从蛋白质序列 41-43 中预测机器学习对接模型的一种替代方法。具体而言，DWBEL 协同进化标准经过调整，可随机生成数万个原始子代，以选择数百个具有低纳摩尔亲和力的最佳无毒适配子代。类似的协同进化对接预测，当靶向其他蛋白质-配体对时，亲和力会更高。例如，针对耐药葡萄球菌的新型抗生素 44 、针对不动杆菌的 Abaucin 衍生物 45 、非人类抗凝血灭鼠剂 46 、猴痘 Tecovirimat 抗性突变体 47 、内腔 SARS omicron 48 、炎性冠状病毒 ORF8 蛋白 49 、人类 K + 通道的原核模型 50 、VHSV 弹状病毒的内腔 51 、疟疾环子孢子蛋白 47 、RSV 抗性突变体 52 和抗 HIV-Vif A3G 53 。
肠道微生物组和健康：机械见解
摘要目的轴突引导途径的失调在胰腺导管腺癌（PDAC）中很常见，但是我们对其生物学相关性的理解受到限制。在这里，我们研究了轴突引导提示SEMA3A在支持PDAC进程中的功能作用。设计，我们整合了人类PDAC的大量和单细胞转录组数据集，以及患者组织的原位杂交分析，以评估PDAC分子亚型中的SEMA3A表达。进行了PDAC细胞系中功能实验的增益和丧失，以剖析SEMA3A如何有助于定义生物学上具有攻击性的表型。导致PDAC组织，SEMA3A由基质元素表达，并选择性地富集在基底/鳞状上皮细胞中。因此，SEMA3A在PDAC细胞中的表达是由基底样表型的细胞中性和细胞脱连的决定因素诱导的。在体外，Sema3a促进细胞迁移以及厌氧性。 在分子水平上，这些表型通过规范SEMA3A-NRP1轴的焦点粘附激酶信号传导增加。 SEMA3A为小鼠PDAC细胞具有更大的转移能力，并有利于肿瘤中与肿瘤相关巨噬细胞的肿瘤内浸润和T细胞密度降低。 从机械上讲，SEMA3A充当巨噬细胞的化学吸引力，并将其极化偏向于M2样表型。 在SEMA3A高肿瘤中，巨噬细胞的耗竭会导致CD8+T细胞的肿瘤内浸润更大，并通过抗肿瘤治疗更好地控制疾病。在体外，Sema3a促进细胞迁移以及厌氧性。在分子水平上，这些表型通过规范SEMA3A-NRP1轴的焦点粘附激酶信号传导增加。SEMA3A为小鼠PDAC细胞具有更大的转移能力，并有利于肿瘤中与肿瘤相关巨噬细胞的肿瘤内浸润和T细胞密度降低。从机械上讲，SEMA3A充当巨噬细胞的化学吸引力，并将其极化偏向于M2样表型。在SEMA3A高肿瘤中，巨噬细胞的耗竭会导致CD8+T细胞的肿瘤内浸润更大，并通过抗肿瘤治疗更好地控制疾病。的结论，我们表明SEMA3A是一个应激敏感的基因座，它通过细胞中的和细胞外在机制促进基底样PDAC的恶性表型。
野生型LAMA3A的慢病毒表达可恢复表皮溶液儿童的气道基底细胞的细胞粘附
由于细胞粘附基因中的遗传变异，表皮溶解Bullosa（EB）的标志是上皮脆弱的附着。我们描述了16例在1992年至2023年之间与英国国家EB部门有关的第三级儿科医院的EB患者。患者患有喉气管狭窄的高度发病率和死亡率。变体。LAMA3编码层粘连蛋白-332的亚基，杂素外细胞外基质蛋白复合物，并通过气道上皮上皮层状系统表达。WEINEVETIGETIGETEDTHEBENEDTHEBENEDTHEBENIFETTHEBENEDTHEBENIFETHEBENIFETHEBEREDEBENIFETHEBENIFETHEBENIL-EB型野生型Lama 3在原始EB患者基底层的基层培养基中表达。eB基础细胞表现出对细胞培养底物的粘附较弱，但否则可以将其相似地扩展到非EB基础细胞。在EB基细胞中LAMA3A的体外慢病毒过表达使它们能够在空气界面培养物中进行区分，从而产生具有正常纤毛节拍频率的CILIA。 此外，转导将细胞粘附恢复到与非EB供体培养物相当的水平。 这些数据提供了组合细胞和基因治疗方法的概念验证，以治疗受喇嘛3的EB中的气道疾病。在EB基细胞中LAMA3A的体外慢病毒过表达使它们能够在空气界面培养物中进行区分，从而产生具有正常纤毛节拍频率的CILIA。此外，转导将细胞粘附恢复到与非EB供体培养物相当的水平。这些数据提供了组合细胞和基因治疗方法的概念验证，以治疗受喇嘛3的EB中的气道疾病。