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完全人类的单克隆抗体靶向大肠癌细胞上激活的ADAM10
*相应的作者。sahan@mskcc.org（N。Saha），nikolovd@mskcc.org（d.b.Nikolov）。信用撰稿人贡献声明Nayanendu Saha：概念化，方法论，调查，验证，写作 - 审查和编辑。du-san Baek：方法，调查，数据策划，验证。Rachelle P. Mendoza：资源，数据策划，调查。Dorothea Robev：调查，方法论。Yan Xu：调查，方法论。 Yehuda Goldgur：方法，软件，验证。 M. Jason de la Cruz：资源，数据策划。 Elisa de Stanchina：监督，方法论，调查。 Peter W. Janes：正式分析。 Kai Xu：方法，软件，验证。 Dimiter S. Dimitrov：监督，正式分析，资金获取。 Dimitar B. Nikolov：正式分析，资金获取，写作 - 原始草案，监督，项目管理，验证。Yan Xu：调查，方法论。Yehuda Goldgur：方法，软件，验证。M. Jason de la Cruz：资源，数据策划。Elisa de Stanchina：监督，方法论，调查。Peter W. Janes：正式分析。Kai Xu：方法，软件，验证。 Dimiter S. Dimitrov：监督，正式分析，资金获取。 Dimitar B. Nikolov：正式分析，资金获取，写作 - 原始草案，监督，项目管理，验证。Kai Xu：方法，软件，验证。Dimiter S. Dimitrov：监督，正式分析，资金获取。Dimitar B. Nikolov：正式分析，资金获取，写作 - 原始草案，监督，项目管理，验证。
2025; 16（6）：1754-1767。 doi：10.7150/jca.107270 lncRNA驱动网络中门静脉肿瘤血栓形成的研究论文表征：含义
含蛋白10（ADAM10）的崩解蛋白和金属蛋白酶结构酶域（ADAM10）在各种癌症相关的生物学事件中起关键作用，例如细胞繁殖，迁移和转移。本研究同时采用TCGA数据库和患者样品来证明ADAM10在非小细胞肺癌（NSCLC）中高度表达，而不同阶段的正常组织。ADAM10表达的增加与整体和无复发生存率的降低呈正相关。在功能方面，ADAM10的过表达促进了肺癌细胞的进展，迁移和侵袭，而ADAM10的下调抑制了这些过程。从机械上讲，ADAM10调节Notch1，MMP9和EMT标记的表达，例如波形蛋白，N-钙粘着蛋白和E-钙粘着蛋白。总体而言，我们的发现表明ADAM10可能是NSCLC的有前途的治疗和预后标记，强调调节其表达的重要性。
2025; 21（4）：1436-1458。 doi：10.7150/ijbs.109187研究论文SEC61G通过拮抗PGAM1泛素化和免疫M
背景：脑转移是非小细胞肺癌（NSCLC）死亡率的主要原因，但它们的分子机制尚不清楚。sec61g是SEC61转运的亚基，与肿瘤进展有关，但其在脑转移中的作用尚不清楚。本研究探讨了SEC61G如何通过推动代谢重编程和免疫微环境重塑来对脑转移造成贡献。方法：通过小鼠模型中的体内选择建立了脑部转移性NSCLC细胞系。sec61g表达。功能分析用于评估SEC61G在糖酵解，TLS形成和免疫相互作用中的作用，重点是SEC61G-PGAM1轴。使用药理学抑制剂和共培养系统来验证发现。结果：基于来自患者衍生的样品和小鼠模型的转录组数据，将SEC61G鉴定为脑转移中的关键上调基因。脑转移中的SEC61G表达较高，与晚期肿瘤阶段相关，NSCLC患者的存活率差。从机械上讲，SEC61G通过稳定关键的糖酵解酶PGAM1来促进脑转移。这是通过竞争性抑制PGAM1泛素化的新机制发生的：SEC61G直接拮抗E3泛素连接酶UBE3C，从而防止了PGAM1通过蛋白酶体途径降解。稳定的PGAM1增强了糖酵解和调节的氧化磷酸化，驱动了支持脑转移性定植的代谢重编程。此外，SEC61G通过促进小胶质细胞极化并抑制M1极化，重塑了肿瘤免疫微环境，并伴随着IL-6和IL-10的分泌增加。这些免疫作用取决于PGAM1，因为其药理抑制作用逆转了SEC61G诱导的M2极化并恢复了CD8 + T细胞浸润。体内和临床研究证实，脑转移中的Sec61g高表达与过量的M2小胶质细胞相关，免疫监测降低和患者结局差。免疫药物显示，跨三级淋巴结结构（TLS）成熟阶段的SEC61G表达梯度显着梯度：在TLS散布样品中，SEC61G水平最高，CD206 + CD206 +小胶质细胞浸润，中间的TLS中间，并且具有不成熟的TLS，并且在Mature Tls中较低。
表达VCAM1的T细胞和Regnase-1缺陷中的全身自身免疫性
摘要自身免疫性由于免疫耐受性和自动反应性免疫细胞的激活而发展。大多数常见的自身免疫性疾病是多基因1表明多种信号通路中的失调。相比之下，在单基因的免疫力（IEI）中，这也可能导致自身免疫性，该疾病是由单个遗传缺陷触发的。因此，在IEI中发现的致病突变允许追踪导致人类自身免疫性的分子机制，从特定基因功能的缺陷到患者的临床和免疫学表型。在这里，我们发现了一名IEI患者具有全身性自身免疫性，这是由基因ZC3H12A中的私有纯合蛋白截短突变引起的，导致Regnase-1的缺乏，Regnase-1（一种调节性RNase 2-5）。流式细胞仪，大量T细胞转录组分析和单细胞RNA测序表明表达VCAM-1和IFNγ基因的γδT细胞的扩展。我们表明，Regnase-1直接靶向VCAM1的3 rth和IFNG mRNA的编码序列。这些发现突出了人类中一种新的自身免疫机制，其中regnase-1缺乏会导致VCAM1 + IFNG + T细胞的扩展及其与整合素α4β1-表达B细胞的相互作用，这表明IFN响应基因和激活的上调上调，导致系统自身免疫性。此外，我们表明VCAM1+ T细胞存在于供体的器官中，并在全身性红斑狼疮的患者的血液中扩展，这是一种常见的自身免疫性疾病，其特征是全身自身免疫性。他的父母和他的两个哥哥也很健康。1a和补充图新的单基因自身免疫性疾病患者P1诞生于第一个堂兄的亲密婚姻，患有未知原因的自身免疫性疾病。出生后不久，他出现了严重的水性腹泻，脾肿大，自身免疫性贫血和血小板减少症，所有这些都对皮质类固醇治疗有反应，后来对抗唑啉蛋白治疗反应了自身免疫性肝炎（图。1a）。他患有多种复发性呼吸道感染，最终导致支气管扩张（补充图1B），后来患有由水痘带状疱疹病毒（VZV）引起的脑膜炎。尝试了多次治疗试验，包括霉酚酸盐，利妥昔单抗，西洛氏菌和tocilizumab，但该患者对这些治疗造成了难治性，并最终产生了严重的骨髓纤维纤维化和输血依赖性。患者从HLA匹配的相关兄弟姐妹供体接受造血干细胞移植（HSCT）后（补充图1a），他完全植入了他的疾病临床表现。尽管如此，他还是出现了严重的皮肤移植与宿主疾病，并最终屈服于感染。在他的一生中，患者的血清IgG和IgM升高，但是IgA缺乏以及对蛋白质和多糖疫苗的反应降低（补充表1）。他有多种自身抗体，包括抗六抗细胞，抗肝kidney微粒体，抗平滑肌，抗双束DNA和抗核抗体（补充表1）。此外，我们发现患者的抗IFNα和抗IFNΩ自身抗体升高（图1C）。1b），可能影响了他的IFN介导的抗病毒药反应，解释了VZV脑膜炎和对呼吸道病毒感染的敏感性。血清细胞因子的分析显示，患者的IL-6升高，偶尔会升高IFNγ，而IL-10和TNFα与对照组没有显着差异（补充图外周血单核细胞（PBMC）的流式细胞术分析显示，患者中γδT细胞的扩大，占所有PBMC的21.4％，这些细胞中有96.9％是非Vδ2（图1C;补充表2）。，有54％表达CD8（补充图2a）。此外，患者P1（T细胞的68.3％）的常规CD8+ T细胞也增加了，这些细胞中的大多数具有CD27 – CD45RA+细胞毒性终止分化的效应子记忆（TEMRA）表型（65.3％的CD8+ T细胞;
细胞周期蛋白 A/Cdk 活性的增加和 FAM122A 对 PP2A-B55 的抑制是关键的有丝分裂诱导事件
Benjamin Lacroix、Suzanne Vigneron、Jean Claude Labbé、Lionel Pintard、Corinne Lionne 等人。FAM122A 导致细胞周期蛋白 A/Cdk 活性增加和 PP2A-B55 抑制是关键的有丝分裂诱导事件。EMBO 杂志，2024 年，43 (6)，第 993-1014 页。�10.1038/s44318-024-00054-z�。�hal-04751214�
小鼠的部分FAM19A5缺乏会导致脊柱成熟，多动症和恐惧反应改变
由TAFA5基因编码的FAM19A5多肽在椎体中是进化保守的。该蛋白主要在大脑中表达，突出了其在中枢神经系统中的关键作用。在这里，我们使用FAM19A5-LACZ KI小鼠模型研究了FAM19A5在脑发育和行为中的潜在作用。该模型在FAM19A5蛋白水平上表现出部分降低。FAM19A5-LACZ KI小鼠的大脑结构没有显着改变，而是树突状脊柱分布的改变，对未成熟形式有偏见。这些小鼠的体重也较低。行为测试表明，与其野生型同窝仔相比，FAM19A5-LACZ KI小鼠表现出多动症和延迟的先天恐惧反应。这些发现表明FAM19A5在调节脊柱形成和维持中起作用，从而有助于神经连通性和行为。
小鼠的部分FAM19A5缺乏导致脊柱成熟，多动症和恐惧反应改变
由TAFA5基因编码的FAM19A5多肽在椎体中是进化保守的。该蛋白主要在大脑中表达，突出了其在中枢神经系统（CNS）中的关键作用。在这里，我们使用FAM19A5-LACZ KI小鼠模型研究了FAM19A5在脑发育和行为中的潜在作用。该模型在FAM19A5蛋白水平上表现出部分降低。fam19a5-lacz ki小鼠的大脑结构没有显着改变，而是树突状脊柱分布的改变，对未成熟形式有偏见。这些小鼠还显示出较低的体重。行为测试表明，与其野生型同窝仔相比，FAM19A5-LACZ KI小鼠表现出多动症和延迟的先天恐惧反应。这些发现表明FAM19A5在调节脊柱形成和维持中起作用，从而有助于神经连通性和行为。
微调FAM161A基因增强疗法以恢复视网膜功能
已有15年了，基因疗法一直被视为遗传性视网膜疾病的希望的灯塔。许多临床前研究都集中在具有最大基因表达能力的载体周围，但是尽管基因转移有效，但在各种纤毛病中仍观察到了最小的生理改善。色素型视网膜炎28（RP28）是FAM161A中Bi-Callelic null突变的结果，Fam161a是连接纤毛（CC）结构的必不可少的蛋白质。在缺席的情况下，纤毛杂乱无章，导致外部片段崩溃和视力障碍。在人类视网膜中，FAM161A有两个同工型：带外显子4的长度，而没有它的短。为了恢复FAM161A中的CC，在纤毛混乱开始后不久，我们将AAV载体与启动子活性，剂量和人类同工型进行了比较。虽然所有矢量都改善了细胞存活，但仅使用弱FCBR1-F0.4启动子启用了两种同工型的组合，启用了CC中的精确FAM161A升级和增强的视网膜功能。我们对RP28的FAM161A基因置换的调查强调了精确治疗基因调节，适当的载体给药和两种同工型的递送的重要性。此精度对于涉及FAM161A等结构蛋白的安全基因疗法至关重要。
转运蛋白介导的药物输送
摘要：横纹肌肉瘤（RMS）是儿童中最常见的软组织肉瘤。高级和转移性疾病患者的预后仍然很差，幸存者承受着长期副作用的负担。因此，需要更有效，更毒性的疗法。表面蛋白是基于抗体的疗法的理想靶标，例如双科抗体，抗体 - 药物缀合物或嵌合抗原受体（CAR）T细胞。RMS的特定表面目标很少。 在这里，我们基于表面/膜蛋白的差异离心富集进行了表面体系，并通过LC-MS在六个融合阳性（FP）RMS细胞系，Five Five融合 - 阴性（FN）RMS RMS RMS RMS和三个RMS患者患者患者患者衍生的Xenogogrofts（PDX）上进行检测。 在三个RMS组中总共检测到699个蛋白质。 基于表达水平和与正常MRC-5细胞和成肌细胞表达的比较，然后进行统计分析，突出了已知的RMS靶标，例如FGFR4，NCAM1和CD276/B7-H3，并揭示了AGRL2，JAM3，JAM3，JAM3，MEGF10，MEGF10，GPC4，gpc4，CADM2，CADM2，CADM2，cadm2，rem nime。 在RMS组织中研究了 L1CAM的表达，并在80％以上的肺泡RMS肿瘤中观察到了强L1CAM表达，这使其成为基于抗体RMS抗体疗法的可行靶标。RMS的特定表面目标很少。在这里，我们基于表面/膜蛋白的差异离心富集进行了表面体系，并通过LC-MS在六个融合阳性（FP）RMS细胞系，Five Five融合 - 阴性（FN）RMS RMS RMS RMS和三个RMS患者患者患者患者衍生的Xenogogrofts（PDX）上进行检测。在三个RMS组中总共检测到699个蛋白质。基于表达水平和与正常MRC-5细胞和成肌细胞表达的比较，然后进行统计分析，突出了已知的RMS靶标，例如FGFR4，NCAM1和CD276/B7-H3，并揭示了AGRL2，JAM3，JAM3，JAM3，MEGF10，MEGF10，GPC4，gpc4，CADM2，CADM2，CADM2，cadm2，rem nime。L1CAM的表达，并在80％以上的肺泡RMS肿瘤中观察到了强L1CAM表达，这使其成为基于抗体RMS抗体疗法的可行靶标。