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基因筛查揭示了 BAP1 缺陷间皮瘤中新的可靶向弱点 Pandey, Gaurav Kumar; Landman, Nick; Neikes, Hannah K.; Hulsman,
Gaurav Kumar Pandey、1,4,6,7 Nick Landman、1,4,7 Hannah K. Neikes、2,4 Danielle Hulsman、1 Cor Lieftink、3 Roderick Beijersbergen、3 Krishna Kalyan Kolluri、5 Sam M. Janes、5 Michiel Vermeulen、2,4 Jitendra Badhai、1,4,8、* 和 Maarten van Lohuizen 1,4,8,9, * 1 荷兰癌症研究所分子遗传学部，Plesmanlaan 121, 1066CX 阿姆斯特丹，荷兰 2 奈梅亨内梅亨大学理学院分子生物学系，奈梅亨，荷兰 3 分子癌发生部，NKI 机器人和筛查中心，荷兰癌症研究所，荷兰阿姆斯特丹 4 Oncode 研究所，乌得勒支，荷兰 5 伦敦大学学院呼吸科肺活体研究中心，伦敦大学学院，雷恩大厦，伦敦，英国 6 现地址：印度瓦拉纳西 221005 贝拿勒斯印度教大学动物学系 7 以下作者贡献相同 8 资深作者 9 主要联系人 *通信地址：j.badhai@nki.nl (JB)，mvlohuizen@nki.nl (MvL) https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2022.100915
上调的LIMD1通过抑制YAP1/AKT/GSK3 <03B2>信号
YAP1（是相关的蛋白1）是河马SIG NALING途径中至关重要的转录共激活因子，主要通过磷酸化调节。当磷酸化时，YAP1通常保留在细胞质中，从而防止其转移到核向Acti vate转录中。因此，抑制YAP1磷酸化可以增加其核浓度，增强其转录活性并影响特定靶基因的表达[3]。研究表明，激活YAP1支持心肌细胞的生长和生存，可能会缓解心肌肥大和HF [4，5]。升高的YAP1水平还会导致Akt磷酸化增加，从而抑制GSK3β，从而增强了FOXM1的表达并有助于心肌细胞肥大和纤维化[6]。在那里，靶向YAP1激活可能是逆转病理心肌肥大的至关重要方法。
FMRP通过MAP1B
摘要脆弱的X综合征（FXS）代表了遗传性智力残疾的最普遍形式，是自闭症谱系障碍的第一个单根原因。fxs是由于不存在RNA结合蛋白FMRP（脆弱的X信使核糖核蛋白）而引起的。神经元迁移是大脑发育的重要步骤，允许神经元从其生发壁nir将其移动到最终整合位点。FMRP在神经元迁移中的确切作用在很大程度上尚未开发。使用FMR1 -NULL小鼠中产后鼻迁移（RMS）神经元的实时成像，我们观察到，FMRP的缺失会导致神经元迁移延迟和轨迹改变，与中心体运动的缺陷有关。RNA干扰诱导的FMR1的敲低表明这些迁移缺陷是细胞自主的。值得注意的是，与这些迁移缺陷有关的主要FMRP mRNA靶标是微管相关蛋白1b（MAP1B）。击倒MAP1B表达有效地拯救了大多数观察到的迁移缺陷。最后，我们通过证明没有FMRP的缺乏在迁移神经元核的微管的笼子中诱导缺陷来阐明发挥作用时的分子机制，而迁移神经元核的细胞核的缺陷，这是由MAP1B敲击救出的。我们的发现揭示了FMRP与MAP1B合作的新型神经发育作用，通过影响微管细胞骨架来共同策划神经元迁移。
双极和精神分裂症风险基因AKAP11编码自噬受体，将PKA激酶网络稳态调节与突触传播的调控
（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2025年1月29日发布。 https://doi.org/10.1101/2024.12.30.630813 doi：Biorxiv Preprint
1标题：缺乏ADAP1/Centaurin-α1改善...
此预印本版的版权持有人于2025年1月5日发布。 https://doi.org/10.1101/2025.01.05.630617 doi：Biorxiv Preprint
CTLA4 阻断可消除 KEAP1/STK11 相关的对 PD-(L)1 抑制剂的耐药性
对于晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者，与单独使用 PD-(L)1 抑制剂治疗相比，使用 CTLA4 抑制剂和 PD-1 或 PD-L1 抑制剂（下称 PD-(L)1 抑制剂）的双重免疫检查点阻断 (ICB) 具有更高的抗肿瘤活性和免疫相关毒性。然而，目前还没有经过验证的生物标志物来确定哪些患者会受益于双重 ICB 1,2 。我们在这里表明，在随机 III 期 POSEIDON 试验中，当将 PD-L1 抑制剂 durvalumab 和 CTLA4 抑制剂 tremelimumab 的双重 ICB 添加到化疗中时，患有 STK11 和/或 KEAP1 肿瘤抑制基因突变的 NSCLC 患者可从临床受益，但不能从单独使用 durvalumab 中受益 3 。公正的基因筛选发现，这两种肿瘤抑制基因的缺失是导致 PD-(L)1 抑制耐药的独立驱动因素，并表明 Keap1 的缺失是双重 ICB 疗效的最强基因组预测因子——这一发现在几种 Kras 驱动的 NSCLC 小鼠模型中得到证实。在小鼠模型和患者中，KEAP1 和 STK11 的改变都与不良的肿瘤微环境有关，其特征是抑制性髓系细胞占优势、CD8 + 细胞毒性 T 细胞耗竭，但 CD4 + 效应亚群相对保留。双重 ICB 强效作用于 CD4 + 效应细胞，并将肿瘤髓系细胞区室重新编程为表达诱导型一氧化氮合酶 (iNOS) 的杀瘤表型，其与 CD4 + 和 CD8 + T 细胞一起发挥抗肿瘤功效。这些数据支持使用双重 ICB 化学免疫疗法来减轻患有 STK11 和/或 KEAP1 改变的 NSCLC 患者对 PD-(L)1 抑制的耐药性。
HGIDGID4 E3泛素连接酶配合物靶标ARHGAP11A调节细胞迁移
人类CTLH/GID（HGID）复合物作为调节多个细胞过程的重要E3连接酶，包括细胞周期进程和代谢。但是，由HGID控制的生物学功能范围仍未开发。在这里，我们使用接近性依赖性生物素化（BioID2）来识别与HGID复合物相互作用的蛋白质，其中包括以口袋依赖性方式结合GID4的底物可以进行。生物化学和细胞分析表明，HGID GID4 E3连接酶结合并泛素化Arhgap11a，从而将此RhoGap靶向蛋白酶体降解。的确，GID4耗尽或阻碍使用PFI-7 In-Hibor的GID4底物结合袋稳定Arhgap11a蛋白质，尽管它没有功能性N末端DEGRON。有趣的是，GID4失活通过增加细胞外围的Arhgap11a水平而损害细胞运动，并导致细胞的运动，在该细胞周围会使RhoA失活。一起，我们确定了广泛的HGID GID4 E3连接酶亚曲线，并发现了通过靶向ARHGAP11A来调节细胞迁移的HGID GID4 E3连接酶的独特功能。
讲座时长 10 分钟，其中提问时间为 5 分钟 8:00 Clare Turnbull：BAP1 的饱和基因组编辑以及这些数据在临床中的应用
演讲时间为 10 分钟，其中 5 分钟用于提问 8:00 Clare Turnbull：BAP1 的饱和基因组编辑以及这些数据在临床实践中的应用 8:15 Catherine Zhou：荷兰早期黑色素瘤 (D-ESMEL) 研究 8:30 Thamila Kerkour：哪些人有早期黑色素瘤远处转移的风险？D-ESMEL 研究中基因组学分析的结果 8:45 Veronica Höiom：瑞典人群黑色素瘤的多基因风险评分 9:00 Daniela Robles Espinoza：黑色素瘤的血统和体细胞特征 9:15 Anne Cust：实践中的黑色素瘤风险评估 9:30 Aideen McInerney-Leo 主流黑色素瘤基因检测 9:45 总结和讨论
来自人类诱导性多能干细胞的 TREM2 修饰小胶质细胞中 TREM2 相关衔接蛋白 DAP12 的差异表达
人类小胶质细胞是必需的免疫细胞，可通过调查和协助清理周围环境来帮助调节中枢神经系统 (CNS) 的稳态微环境。在阿尔茨海默病 (AD) 中，患者的神经元周围 β-淀粉样斑块增多，这被认为是由小胶质细胞功能障碍引起的。AD 的遗传风险因素包括 APOE4 等位基因和 TREM2 变异，但原代细胞和组织的可用性有限限制了进行全面研究以更好地了解遗传影响的能力。在此，我们建议使用由 TREM2 修饰的 iPSC 系产生的人类诱导多能干细胞 (iPSC) 衍生的小胶质细胞作为小胶质细胞的现成来源，用于研究与神经退行性疾病相关的机制。