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炎症和克隆的基因改造......
潜力不确定的克隆造血 (CHIP) 与心血管疾病 (CVD) 风险增加有关，据推测是通过炎症小体激活实现的。我们对 424,651 名英国生物银行参与者进行了炎症基因修饰扫描，以寻找 CHIP 相关的 CVD 风险。我们使用血液 DNA 的全外显子组测序数据确定了 CHIP，并将其作为一个复合模型进行建模，将所有驱动基因一起考虑，也分别考虑常见的驱动基因（ DNMT3A 、 TET2 、 ASXL1 和 JAK2 ）。我们为 26 个炎症小体相关基因开发了预测基因表达评分，并评估了它们如何改变 CHIP 相关的 CVD 风险。我们确定 IL1RAP 是跨基因 CHIP 相关 CVD 风险的潜在关键分子，并且 AIM2 基因表达增加导致 JAK2 和 ASXL1 相关的 CVD 风险增加。我们发现，CRISPR 诱导的 Asxl1 突变小鼠巨噬细胞对 AIM2 激动剂的炎症反应特别强烈，与 DNA 损伤反应增强以及 IL-10 分泌增加有关，反映了 ASXL1 CHIP 中 IL10 表达的 CVD 保护作用。我们的研究支持炎症小体在 CHIP 相关 CVD 中的作用，并提供了证据来支持针对 CHIP 相关 CVD 风险的基因特异性策略。
crispr/cas9基因编辑在血压茎中clolls clollal clollal竞争，用于GATA2 Defenscy Remero-Moya*，Oskar
CRISPR/Cas9 Gene Editing in Hematopoietic Stem Cells to Model Clonal Competition in vivo and in vitro for GATA2 Deficiency Damia Romero-Moya*, Oskar Marin-Bejar, Maximiliano Distefano, Joan Pera, Jessica Gonzales, Arnau Iglesias, Marcin Wlordaski, Anna Bigas, Alessandra Giorgetti.再生医学计划，D'EnvessiveAcióbiomèdicade Bellvitge（IDIBELL），医院te llobregat，西班牙GATA2缺乏症已被确定为儿童骨髓质发育综合综合症（MDS）和儿童急性骨髓性白血病的常见遗传性原因。受影响家庭中的外观和表现力通常是可变的，这表明需要合作因素触发疾病。MDS驱动基因中的体细胞突变（SETBP1，ASXL1）已被鉴定出GATA2-MDS。触发GATA2载体中白血病进展的分子机制仍然未知。特别是这些问题仍然没有解决：1）GATA2种系突变本身是否足以触发MDS/AML 2）SETBP1和ASXL1突变是否诱导恶性转化。由于缺乏忠实的人类疾病模型，解决这些问题非常困难。在这里，我研究了单独携带GATA2突变的体外/体内工程脐带血CD34+细胞，或与NSG小鼠中的SETBP1/ASXL1突变结合使用，以评估植入能力和克隆进化。具体来说，CRISPR/CAS9/RAAV6用于在CD34+细胞（单个）中引入R398W突变，或与SETBP1和ASXL1突变（多路复用）一起引入R398W突变。在所有条件下，主要和次要移植都显示出相似的多核构成。有趣的是，遗传研究表明，在多重条件下主要扩展的克隆携带了SETBP1+ASXL1突变，而仅丢失了GATA2突变的克隆。为了研究转录组水平的突变的影响，SCRNASEQ正在进行中。体外数据证实，携带GATA2 R398W突变的细胞具有损害的克隆能力和增殖，从而概括了MDS患者表型。总而言之，我们通过针对CD34+细胞的CRISPR/CAS9开发了人类的克隆竞争模型。我们的发现强烈表明，GATA2 R398W突变不足以增加细胞适应性，这表明遗传，表观遗传学，利基和压力因子的合作是触发疾病所必需的。
通过CRISPR/CAS9
为了研究克隆造血性基因突变的体外基因突变，并揭示了对人类茎和祖细胞（HSPC）室的直接影响，我们针对健康的，年轻的造血祖细胞，该细胞源自脐带血液样本，并用CRASPR/CAS9技术来源。位点特异性突变，随后在短期和长期的体外培养试验中分析，以评估自我更新和差异能力。菌落形成单元（CFU）测定法显示，TET2突变（TET2 MUT）细胞的自我更新增强，而ASXL1 MUT以及DNMT3A MUT细胞的自我更新并未揭示短期培养的显着变化。引人注目的是，在所有突变体的长期培养实验中都可以检测到增强的菌落形成，表明自我更新能力的增加。尽管我们还可以证明所有突变体的不同细胞克隆的优先克隆膨胀，但长期培养后的克隆组成揭示了对HSPC的突变特异性影响。因此，通过使用原发性脐带血细胞，我们能够研究表观遗传驱动器突变，而不会混淆年龄或复杂的突变景观，而我们的发现为克隆血肿相关突变对人类茎和前代细胞的自治和核心组成的直接影响提供了证据。
分析提供获得的疾病（血液学）
leukemiutringbenmärg/blod mylood面板*（ABL1，ANKRD26，ASXL1，ATRX，BCOR，BCOR，BCORL1，BRAF，CALR，CALR，CBL，CBL，CBL，CBL，CDKN2A，CDKN2A，CEBPA，CEBPA，CEBPA，CSF3R，CSF3R，CSF3R，CUX1，DDX41，DDX41，DNMT3A fbxw7, FLT3, GATA1, GATA2, GNAS, HRAS, Idh1, Idh2, Ikzf1, jak2, jak3, kdm6a, kit, kraas, kmt2a, mpl, myd88, NF1, Notch1 (INKLUSIVE 3´UTR), NPM1, NRAS, PDGFRA, PHF6, PPM1D, Pten, Ptpn11, Rad21, Runx1, Samd9, SAMDL9, Setbp1, SF3B1, SMC1A, SMC3, SRSF2, Stag2, Stat3, Stat5B, Tet2, TP53, U2AF1, WT1, ZRSR2, BTK, plcg2, terc) Div>
肿瘤学临床途径 - 急性髓细胞性白血病（AML）
a Diagnosis must include flow cytometry, karyotype, rapid order (<72 hours) molecular tests (to include: FLT3, NPM1, IDH1, and IDH2), and myeloid NGS test (at minimum must include: ASXL1, BCOR, CEBPA, EZH2, FLT3, IDH1, IDH2, NPM1, RUNX1, SF3B1, srsf2，stag2，tp53，u2af1和zrsr2）;其他可选基因包括：CBL，DDX41，KIT，KRAS，NRA和其他与髓样肿瘤相关的基因；也可以在病理学家的前提下或自行决定进行AML鱼类测试（可以包括：-5/5Q，-7/7Q，-7/7Q，KMT2A，T（8; 21）runx1 :: Runx1t1，t（15; 17; 17）PML :: Rara，t（16:16）或Inv（16:16）或Inv（16）或Inv（16）CBFB :: bbfb :: bbl :: bbl：n; TP53）
单细胞 DNA 测序揭示了移植合格多发性骨髓瘤患者中 CHIP 的进化模式
平台，具有 20 个白血病相关基因的目标面板。我们在移植时检测到 6/12 名患者 (50%) 的 CHIP 致病突变。最常发生突变的基因是 TET2 、 EZH2 、 KIT 、 DNMT3A 和 ASXL1 。在两名患者中，我们观察到同一克隆中同时发生涉及表观遗传修饰因子 (即 DNMT3A) 和/或涉及剪接机制的基因 (即 SF3B1) 和/或酪氨酸激酶受体 (即 KIT) 的突变。配对样本的纵向分析显示，随着时间的推移，突变的高适应度克隆会得到正向选择，无论它们与主要或次要亚克隆的亲和力如何。所有基因的拷贝数分析未显示干细胞区室中存在任何数值改变。此外，我们观察到 CHIP 阳性患者与未阳性患者相比，对治疗的反应往往不太理想。证实了高适应度突变随时间的亚克隆动态。
肿瘤学临床途径 - 急性髓细胞性白血病（AML）
a Diagnosis must include flow cytometry, karyotype, rapid order (<72 hours) molecular tests (to include: FLT3, NPM1, IDH1, and IDH2), and myeloid NGS test (at minimum must include: ASXL1, BCOR, CEBPA, EZH2, FLT3, IDH1, IDH2, NPM1, RUNX1, SF3B1, srsf2，stag2，tp53，u2af1和zrsr2）;其他可选基因包括：CBL，DDX41，KIT，KRAS，NRA和其他与髓样肿瘤相关的基因；也可以在病理学家的前提下或自行决定进行AML鱼类测试（可以包括：-5/5Q，-7/7Q，-7/7Q，KMT2A，T（8; 21）runx1 :: Runx1t1，t（15; 17; 17）PML :: Rara，t（16:16）或Inv（16:16）或Inv（16）或Inv（16）CBFB :: bbfb :: bbl :: bbl：n; TP53）
肿瘤学临床途径急性髓细胞性白血病（AML）
a Diagnosis must include flow cytometry, karyotype, rapid order (<72 hours) molecular tests (to include: FLT3, NPM1, IDH1, and IDH2), and myeloid NGS test (at minimum must include: ASXL1, BCOR, CEBPA, EZH2, FLT3, IDH1, IDH2, NPM1, RUNX1, SF3B1, srsf2，stag2，tp53，u2af1和zrsr2）;其他可选基因包括：CBL，DDX41，KIT，KRAS，NRA和其他与髓样肿瘤相关的基因；也可以在病理学家的前提下或自行决定进行AML鱼类测试（可以包括：-5/5Q，-7/7Q，-7/7Q，KMT2A，T（8; 21）runx1 :: Runx1t1，t（15; 17; 17）PML :: Rara，t（16:16）或Inv（16:16）或Inv（16）或Inv（16）CBFB :: bbfb :: bbl :: bbl：n; TP53）
Natalia Ivana Heredia，博士，MPH课程vitae bing yu，PhD，faha
research：同行评审的出版物（在Yu博士的直接监督下的培训论文被强调）：1。Ramonfaur D, Buckley LF, Arthur V, Yang Y, Claggett BL, Ndumele CE, Walker KA, Austin T, Odden MC, Floyd JS, Sanders-van Wijk S, Njoroge J, Kizer JR, Kitzman D, Konety SH, Schrack J, Liu F, Windham BG, Palta P, Coresh J, Yu B , Shah 是。高吞吐量等离子体蛋白质组学以及晚期心力衰竭和脆弱的风险。JAMA Cardiol。 2024年7月1日； 9（7）：649-658。 PubMed PMID：38809565。 2。 Saadatagah S, Naderian M, Uddin M, Dikilitas O, Niroula A, Schuermans A, Selvin E, Hoogeveen RC, Matsushita K, Nambi V, Yu B , Chen LY, Bick AG, Ebert BL, Honigberg MC, Li N, Shah A, Natarajan P, Kullo IJ, Ballantyne CM. 房颤和TET2和ASXL1中的克隆造血。 JAMA Cardiol。 2024 Jun 1; 9（6）：497-506。 PubMed PMID：38598228。 3。 Luo K，Taryn A，Moon EH，Peters BA，Solomon SD，Daviglus ML，Kansal MM，ThyagarajanJAMA Cardiol。2024年7月1日； 9（7）：649-658。PubMed PMID：38809565。2。Saadatagah S, Naderian M, Uddin M, Dikilitas O, Niroula A, Schuermans A, Selvin E, Hoogeveen RC, Matsushita K, Nambi V, Yu B , Chen LY, Bick AG, Ebert BL, Honigberg MC, Li N, Shah A, Natarajan P, Kullo IJ, Ballantyne CM.房颤和TET2和ASXL1中的克隆造血。JAMA Cardiol。 2024 Jun 1; 9（6）：497-506。 PubMed PMID：38598228。 3。 Luo K，Taryn A，Moon EH，Peters BA，Solomon SD，Daviglus ML，Kansal MM，ThyagarajanJAMA Cardiol。2024 Jun 1; 9（6）：497-506。PubMed PMID：38598228。3。Luo K，Taryn A，Moon EH，Peters BA，Solomon SD，Daviglus ML，Kansal MM，Thyagarajan
转移性乳腺癌的基因组图谱
除了已知的 ESR1 热点突变外，我们还观察到转移性富集了以前未报告的、配体结合结构域中较低流行率的突变，这意味着这些突变也可能具有功能性。此外，单个 ESR1 热点在特定的转移组织和组织学中显著富集，表明这些突变之间存在功能差异。所有转移瘤中富集的其他改变包括 CDK4 调节因子 CDKN1B 的功能丧失和转录因子 CTCF 的突变。在特定转移部位富集的突变通常反映靶组织的生物学，可能是对局部环境生长的适应。这些包括脑转移瘤中的 PTEN 和 ASXL1 改变以及皮肤中的 NOTCH1 改变。我们观察到肺转移瘤中 KRAS 、 KEAP1 、STK11 和 EGFR 突变的富集。然而，这些肿瘤中其他突变的模式表明，这些是被误诊的肺原发性肿瘤而不是乳腺转移瘤。