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氯喹通过内质网应激诱导胰腺神经内分泌肿瘤细胞凋亡
虽然胰腺神经内分泌肿瘤 (PanNEN) 通常进展缓慢，但发生远处转移的患者预后不佳。最近，自噬抑制剂氯喹 (CQ) 已被证明可以抑制 PanNEN 的肿瘤生长，但其详细机制尚未阐明。此外，这些结果是从低分化细胞系而非高分化细胞系获得的，而高分化细胞系是该肿瘤中最常见的类型。为了探索 CQ 对 PanNEN 的作用机制和功效，我们将 CQ 应用于细胞系并评估由此产生的细胞凋亡和内质网 (ER) 应激。CQ 治疗可诱导 ER 应激，并通过 PERK-eIF2 α -ATF4 通路激活未折叠蛋白反应，导致促凋亡蛋白 C/EBP 同源蛋白 (CHOP) 的表达，这反映了 ER 应激介导的细胞凋亡。此外，羟氯喹 (HCQ) 对 Men1 杂合缺陷 (Men1 +/ΔN3-8) 小鼠有效，该小鼠 PanNEN 模型被认为与人类低级别 PanNEN 相对应。HCQ 给药可减小 Men1 +/ΔN3-8 小鼠的肿瘤大小。在 HCQ 组中，组织学分析显示增殖活性不变，但细胞凋亡加速，并伴有 CHOP 表达。这些结果表明 CQ/HCQ 的自噬抑制可用于治疗 PanNEN，包括高分化型。
Ancistrocladinium A诱导蛋白酶体抑制剂多发性骨髓瘤细胞的凋亡：一种有希望的治疗剂
摘要：N，C耦合的萘二喹啉生物碱Ancistrocladinium a属于具有有效抗体活性的新型天然产物。然而，尚未探索其对肿瘤细胞的影响。我们证明了多发性骨髓瘤（MM）中Ancistrocladinium a的抗肿瘤活性，这是一种无法治愈的血液癌，代表了适应蛋白毒性应激的模型疾病。生存能力测定显示，Ancistrocladinium a在MM细胞系中具有有效的凋亡诱导作用，包括具有蛋白酶体抑制剂（PI）耐药性和原代MM细胞的细胞系，但在非电气细胞中却没有。与PI CAR纤维纤维或组蛋白脱乙酰基酶抑制剂Panobinostat的伴随治疗强烈增强了Ancistrocladinium a诱导的细胞凋亡。质谱法具有生物素化的Ancistrocladinium a揭示了与RNA-剪接相关蛋白的显着富集。影响与RNA相关的RNA相关途径包括参与蛋白毒性应激反应的基因，例如PSMB5相关基因和热休克蛋白HSP90和HSP70。此外，我们发现了ATF4和ATM/H2AX途径的强烈诱导，在蛋白毒性和氧化应激之后，这两者都与综合细胞反应有关。综上所述，我们的数据表明，Ancistrocladinium a靶向MM中的细胞应激调节，并改善对PIS或克服PI耐药性的治疗反应，因此可能代表有希望的潜在治疗剂。
通过综合应激反应途径激活 ATF3 可调节先天免疫反应以限制寨卡病毒
摘要 寨卡病毒 (ZIKV) 是一种重新出现的蚊媒黄病毒，可能对健康造成毁灭性后果。寨卡病毒感染对发育和神经系统的影响部分源于病毒触发细胞应激途径和扰乱转录程序。迄今为止，指导病毒限制和病毒-宿主相互作用的转录控制的潜在机制研究不足。激活转录因子 3 (ATF3) 是一种应激诱导的转录效应物，可调节参与多种细胞过程（包括炎症和抗病毒反应）的基因表达，以恢复细胞稳态。虽然已知 ATF3 在寨卡病毒感染期间上调，但 ATF3 的激活方式以及 ATF3 在寨卡病毒感染期间的具体作用尚不清楚。在本研究中，我们通过抑制剂和 RNA 干扰方法表明，ZIKV 感染会启动综合应激反应途径以激活 ATF4，进而诱导 ATF3 表达。此外，通过使用 CRISPR-Cas9 系统删除 ATF3，我们发现 ATF3 可限制 A549 细胞中的 ZIKV 基因表达。我们还确定 ATF3 可增强抗病毒基因（如 STAT1）和先天免疫途径中其他成分的表达，从而诱导 ATF3 依赖的抗 ZIKV 反应。我们的研究揭示了综合应激反应和先天免疫反应途径之间的串扰，并强调了 ATF3 在 ZIKV 感染期间建立抗病毒作用的重要作用。
胰腺β细胞中的内质网应激...
糖尿病（DM）是一种慢性疾病，其特征是葡萄糖稳态受损，是由于胰腺B细胞的损失或功能障碍导致1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）的损失或功能障碍。胰腺B细胞在很大程度上依赖其内质网（ER）来克服秘书长对胰岛素生物合成和分泌的需求增加，以应对营养需求，以维持体内的葡萄糖稳态。结果，在循环中营养水平上升后，B细胞可能在ER应力下，以介导由展开的蛋白质反应（UPR）介导的适当的前胰岛素折叠，强调了该过程对正常B -Cell功能保持ER稳态的重要性。然而，过度或长时间增加了新生促硫素进入ER腔内的炎症可能会超过导致胰腺B细胞ER应力的ER能力，然后导致B细胞功能障碍。在哺乳动物细胞（例如B细胞）中，ER应力反应主要由三种规范的ER居民跨膜蛋白：ATF6，IRE1和PERK/PEK调节。这些蛋白质中的每一个分别产生转录因子（分别为ATF4，XBP1S和ATF6），进而激活了ER应力诱导基因的转录。越来越多的证据表明，未解决或失调的ER应力信号通路在B细胞衰竭中起关键作用，导致胰岛素分泌缺陷和糖尿病。In this article we fi rst highlight and summarize recent insights on the role of ER stress and its associated signaling mechanisms on b -cell function and diabetes and second how the ER stress pathways could be targeted in vitro during direct differentiation protocols for generation of hPSC-derived pancreatic b -cells to faithfully phenocopy all features of bona fi de human b -cells for diabetes therapy or drug screening.
肿瘤细胞中 MARCHF3 降解 PARP1 引发树突状细胞中 cCAS-STING 激活，从而调节肝细胞癌中的抗肿瘤免疫
摘要 背景 对免疫检查点抑制剂 (ICI) 的耐药性显著限制了肝细胞癌 (HCC) 患者免疫治疗的疗效。然而，免疫治疗耐药性的机制仍然不太清楚。我们的目的是在抗程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 治疗框架内阐明膜相关环 CH 型指 3 (MARCHF3) 在 HCC 中的作用。 方法 在对 ICI 表现出不同反应的 HCC 肿瘤的转录组谱中鉴定出 MARCHF3。在人类中，通过多重免疫组织化学评估 MARCHF3 表达与肿瘤微环境 (TME) 之间的相关性。此外，通过流式细胞术评估了肿瘤细胞中的 MARCHF3 表达和免疫细胞浸润。 结果 在对 ICI 有反应的患者的肿瘤中，MARCHF3 显著上调。HCC 细胞中 MARCHF3 表达的增加促进了树突状细胞 (DC) 成熟并刺激 CD8 + T 细胞活化，从而增强了肿瘤控制。从机制上看，我们确定 MARCHF3 是 DNA 损伤反应的关键调节因子。它通过 K48 连接的泛素化直接与聚（ADP-核糖）聚合酶 1 (PARP1) 相互作用，导致 PARP1 降解。该过程促进双链 DNA 的释放并激活 DC 中的 cCAS-STING，从而启动 DC 介导的抗原交叉呈递和 CD8 + T 细胞活化。此外，ATF4 转录调控 MARCHF3 表达。值得注意的是，PARP1 抑制剂奥拉帕尼增强了抗 PD-1 免疫疗法在皮下和原位 HCC 小鼠模型中的疗效。结论 MARCHF3 已成为 HCC TME 中免疫景观的关键调节因子，并且是 HCC 的有力预测生物标志物。将针对 DNA 损伤反应的干预措施与 ICI 相结合是一种有前途的 HCC 治疗策略。
海报展示（截至 2023 年 9 月 14 日）
海报展示（截至 2023 年 9 月 14 日）海报会议 B 10 月 13 日星期五 | 下午 12:30-下午 4:00 第 2 层，展览厅 D B002：FHD-286 在 AML 或 MDS 患者中开展的 1 期研究中的药效学和抗肿瘤机制。Mike Collins，Foghorn Therapeutics，美国马萨诸塞州剑桥。B003：从晚期癌症患者的肿瘤组织和 Tempus 基因组数据库的液体活检中收集的 TSC1 和/或 TSC2 变异的真实世界 (RW) 表征和频率。David J. Kwiatkowski，布莱根妇女医院，美国马萨诸塞州波士顿。B004：NF-κB 和 NRF2 信号之间的分子串扰影响 HPV 相关头颈癌的预后。Aditi Kothari，北卡罗来纳大学，美国北卡罗来纳州教堂山。 B005：分子分析和 ESCAT 分类对患者结果的影响：居里研究所分子肿瘤委员会的经验。Maud Kamal，法国巴黎居里研究所。B006：通过邻近连接试验评估的高 RAS-RAF 结合与 NSCLC 对 KRAS G12C 抑制剂的敏感性有关。Ryoji Kato，美国佛罗里达州坦帕市 H. Lee Moffitt 癌症中心和研究所。B007：NCI-MATCH 试验 (EAY131) 中肿瘤组织和血浆基因分型之间的一致性。Mohamed A. Gouda，德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心，美国德克萨斯州休斯顿。B008：机器学习支持对具有光谱重叠的共定位多重 IHC 信号进行量化。Waleed Tahir，PathAI，美国马萨诸塞州波士顿。 B009：基于面板的同源重组缺陷突变特征与转移性去势抵抗性前列腺癌对 PARP 抑制的反应有关。Daniel Boiarsky，塔夫茨医学中心，美国马萨诸塞州波士顿。B010：使用加性多实例学习模型对 H&E 全幻灯片图像中的基因表达特征进行空间分辨预测。Chintan Parmar，PathAI，美国马萨诸塞州波士顿。B011：GDF-15 是上皮样血管内皮瘤侵袭性的生物标志物，并通过 ATF4 抑制被雷帕霉素下调。Alessia Beretta，意大利米兰国家肿瘤研究所 IRCCS 基金会。 B012：验证 OncoSignature 检测，这是一种针对 ACR-368 的响应预测定量多重免疫荧光检测，用于预测癌症患者对 CHK1/2 抑制剂 ACR-368 的敏感性。Michail Shipitsin，Acrivon Therapeutics，美国马萨诸塞州沃特敦。B013：乳腺癌 Notch 转录组特征的鉴定。Felix Geist，默克集团医疗保健业务，德国达姆施塔特。B014：非小细胞肺癌患者 Nectin-4 蛋白表达的特征。Sean Santos，Bicycle Therapeutics，美国马萨诸塞州剑桥。
海报展示（截至 9/19/23）
海报展示（截至 2023 年 9 月 19 日）海报会议 B 星期五，10 月 13 日 | 下午 12:30-下午 4:00 第 2 层，展览厅 D B002：FHD-286 在 AML 或 MDS 患者中开展的 1 期研究中的药效学和抗肿瘤机制。Mike Collins，Foghorn Therapeutics，美国马萨诸塞州剑桥。B003：从晚期癌症患者的肿瘤组织和 Tempus 基因组数据库的液体活检中收集的 TSC1 和/或 TSC2 变异的真实世界 (RW) 表征和频率。David J. Kwiatkowski，布莱根妇女医院，美国马萨诸塞州波士顿。B004：NF-κB 和 NRF2 信号之间的分子串扰影响 HPV 相关头颈癌的预后。Aditi Kothari，北卡罗来纳大学，美国北卡罗来纳州教堂山。 B005：分子分析和 ESCAT 分类对患者结果的影响：居里研究所分子肿瘤委员会的经验。Maud Kamal，法国巴黎居里研究所。B006：通过邻近连接试验评估的高 RAS-RAF 结合与 NSCLC 对 KRAS G12C 抑制剂的敏感性有关。Ryoji Kato，美国佛罗里达州坦帕市 H. Lee Moffitt 癌症中心和研究所。B007：NCI-MATCH 试验 (EAY131) 中肿瘤组织和血浆基因分型之间的一致性。Mohamed A. Gouda，德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心，美国德克萨斯州休斯顿。B008：机器学习支持对具有光谱重叠的共定位多重 IHC 信号进行量化。Waleed Tahir，PathAI，美国马萨诸塞州波士顿。 B009：基于面板的同源重组缺陷突变特征与转移性去势抵抗性前列腺癌对 PARP 抑制的反应有关。Daniel Boiarsky，塔夫茨医学中心，美国马萨诸塞州波士顿。B010：使用加性多实例学习模型对 H&E 全幻灯片图像中的基因表达特征进行空间分辨预测。Chintan Parmar，PathAI，美国马萨诸塞州波士顿。B011：GDF-15 是上皮样血管内皮瘤侵袭性的生物标志物，并通过 ATF4 抑制被雷帕霉素下调。Alessia Beretta，意大利米兰国家肿瘤研究所 IRCCS 基金会。 B012：验证 OncoSignature 检测，这是一种针对 ACR-368 的响应预测定量多重免疫荧光检测，用于预测癌症患者对 CHK1/2 抑制剂 ACR-368 的敏感性。Michail Shipitsin，Acrivon Therapeutics，美国马萨诸塞州沃特敦。B013：乳腺癌 Notch 转录组特征的鉴定。Felix Geist，默克集团医疗保健业务，德国达姆施塔特。B014：非小细胞肺癌患者 Nectin-4 蛋白表达的特征。Sean Santos，Bicycle Therapeutics，美国马萨诸塞州剑桥。
海报演示（截至9/14/23）
海报演示文稿（截至9/14/23）10月13日（星期五）海报会议B | 12:30 pm-4：00 PM 2级，展览馆D B002：在AML或MDS受试者中，在1期研究中，FHD-286的药效学和抗肿瘤机制。Mike Collins，Foghorn Therapeutics，美国剑桥，美国。b003：从肿瘤组织和液体活检中收集的TSC1和/或TSC2改变的现实世界（RW）表征和频率是晚期癌症患者的TEMPUS基因组数据库的液体活检。美国马萨诸塞州波士顿的杨百翰和妇女医院的戴维·J·Kwiatkowski。b004：NF-κB和NRF2信号之间的分子串扰会影响与HPV相关的头颈癌的预后。Aditi Kothari，UNC，美国北卡罗来纳州教堂山。b005：分子分析和ESCAT分类对患者结局的影响：库里学院分子肿瘤板的经验。莫德·卡马尔（Maud Kamal），法国巴黎库里学院。b006：通过接近连接测定评估的高RAS-RAF结合与NSCLC中对KRAS G12C抑制剂的敏感性有关。Ryoji Kato，H。LeeMoffitt癌症中心和研究所，佛罗里达州坦帕。 B007：NCI匹配试验中肿瘤组织与血浆基因分型之间的一致性（EAY131）。 Mohamed A. Gouda，德克萨斯大学医学博士Anderson癌症中心，美国德克萨斯州，美国。 b008：机器学习启用了具有光谱重叠的共定位多重IHC信号的量化。 Waleed Tahir，Pathai，波士顿，美国马萨诸塞州。 Daniel Boiarsky，塔夫茨医疗中心，美国马萨诸塞州。 Chintan Parmar，Pathai，波士顿，美国马萨诸塞州。Ryoji Kato，H。LeeMoffitt癌症中心和研究所，佛罗里达州坦帕。B007：NCI匹配试验中肿瘤组织与血浆基因分型之间的一致性（EAY131）。Mohamed A. Gouda，德克萨斯大学医学博士Anderson癌症中心，美国德克萨斯州，美国。 b008：机器学习启用了具有光谱重叠的共定位多重IHC信号的量化。 Waleed Tahir，Pathai，波士顿，美国马萨诸塞州。 Daniel Boiarsky，塔夫茨医疗中心，美国马萨诸塞州。 Chintan Parmar，Pathai，波士顿，美国马萨诸塞州。Mohamed A. Gouda，德克萨斯大学医学博士Anderson癌症中心，美国德克萨斯州，美国。b008：机器学习启用了具有光谱重叠的共定位多重IHC信号的量化。Waleed Tahir，Pathai，波士顿，美国马萨诸塞州。Daniel Boiarsky，塔夫茨医疗中心，美国马萨诸塞州。 Chintan Parmar，Pathai，波士顿，美国马萨诸塞州。Daniel Boiarsky，塔夫茨医疗中心，美国马萨诸塞州。Chintan Parmar，Pathai，波士顿，美国马萨诸塞州。b009：基于面板的同源重组缺乏症的基于面板的突变特征，并响应转移性cast割的前列腺癌对PARP抑制作用。b010：使用添加性多个实例学习模型在H＆E H＆E整个幻灯片图像中基因表达特征的空间分辨预测。b011：GDF-15是上皮性血管内皮瘤侵略性的生物标志物，并由Sirolimus通过ATF4抑制而受到调节。Alessia Beretta，Fondazione Irccs Istituto Nazionale dei tumori，意大利米兰。b012：验证Oncosignature Assay是一种ACR-368级的反应预测定量多重多重免疫荧光测定法，以预测对CHK1/2抑制剂ACR-368的敏感性。Michail Shipitsin，Acrivon Therapeutics，美国沃特敦。B013：鉴定乳腺癌的凹痕转录组学特征。Felix Geist，德国达姆施塔特默克KGAA的医疗保健业务。b014：非小细胞肺癌患者中蜜素-4蛋白表达的表征。Sean Santos，自行车治疗学，美国剑桥。