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ACSBG1 在脑脂质代谢和 X 连锁肾上腺脑白质营养不良发病机制中的作用：来自基因敲除小鼠模型的见解
摘要：“泡泡糖”酰基辅酶 A 合成酶 (ACSBG1) 是小鼠大脑发育过程中脂质代谢的关键因素，可促进长链脂肪酸 (LCFA) 的激活及其与对大脑功能至关重要的脂质种类的结合。ACSBG1 将 LCFA 转化为酰基辅酶 A 衍生物，支持重要的代谢过程。缺乏 ACSBG1 的果蝇突变体表现出神经退化，并且极长链脂肪酸 (VLCFA) 水平升高，这是人类 X 连锁肾上腺脑白质营养不良 (XALD) 的特征。为了探索 ACSBG1 的功能和作为 XALD 治疗靶点的潜力，我们创建了 ACSBG1 敲除 (Acsbg1 − / − ) 小鼠并检查了其在发育过程中对大脑 FA 代谢的影响。从表型上看，Acsbg1 − / − 小鼠与野生型 (wt) 小鼠相似。 ACSBG1 表达主要出现在 XALD 病理受影响的组织中，即大脑、肾上腺和睾丸。ACSBG1 耗竭并未显著降低这些组织类型中的总 ACS 酶活性。在成年小鼠大脑中，ACSBG1 表达在小脑中最高；在生命第一周内检测到的低水平此后急剧增加。出乎意料的是，Acsbg1 − / − 与 wt 小鼠相比，小脑中的饱和 VLCFA 水平较低，而不是较高，尤其是在一周龄之后。野生型和 Acsbg1 − / − 小鼠的单不饱和 ω 9 FA 和多不饱和 ω 3 FA 水平的发育变化也不同。ACSBG1 缺乏会影响几种小脑 FA 代谢酶的发育表达，包括合成 ω 3 多不饱和 FA 所需的酶，ω 3 多不饱和 FA 是生物活性信号分子（如二十烷酸和二十二碳烯酸）的前体。膜脂质 FA 组成的这些变化可能会影响膜流动性，从而影响身体对炎症的反应。我们得出结论，尽管有令人信服的间接证据，但 ACSBG1 不太可能直接导致 XALD 病理，从而降低了其作为治疗靶点的潜力。相反，应进一步研究 ACSBG1 敲除对由二十烷酸和/或二十二碳烯酸调节的过程的影响。
基因治疗后血液学癌的脑肾上腺素肌营养不良
结果在收到ELI-CEL后的67例患者中，有7例（ALD-102研究中的32例患者中有1例，ALD-104研究中的35例患者中有1例）：14个月和26个月的2例患者中有2例骨髓增生症综合征（MDS）；在28、42和92个月的3例患者中，有3例患者的爆炸过多的MD； 36个月的1例患者的MD；和57个月的1例患者中的急性髓样白血病（AML）。在6例具有可用数据的患者中，主要克隆在多个基因座中包含慢病毒载体插入，包括在MECOM – EVI1（MDS和EVI1 com-com- plex蛋白EVI1 [生态性病毒整合位点1]，5患者中）或PRDM16或PRDM16（阳性调节性二素DOMAIN DOMAIN DOMAIN DOMAIN DOMAIN DOMAIN DOMAIN ZINC FIRENETERENTEREN PATTEREN pETTERINS 16，1 16，1 in 1 n in 1，1。几名患者患有细胞质，大多数患者在同一克隆中的多个基因中插入了载体。在7例患者中，有6例还具有体细胞突变（KRAS，NRAS，WT1，CDKN2A或CDKN2B或RUNX1），其中7名患者中有1例具有7.Of the 5 patients with MDS with excess blasts or MDS with unilineage dysplasia who underwent allo- geneic hematopoietic stem-cell transplantation (HSCT), 4 patients remain free of MDS without recurrence of symptoms of cerebral adrenoleukodystrophy, and 1 patient died from presumed graft-versus-host disease 20 months after HSCT (49 months after receiving Eli-cel）。AML患者还活着，HSCT后具有完整的供体嵌合；具有最新MDS病例的患者还活着，正在等待HSCT。
慢性病毒基因治疗用于脑肾上腺肾上腺素疾病
在NEJM.org，由调查员，疾病专家以及独立的数据和安全监测委员会的监督和投入。该协议得到了必要的规范当局和机构伦理委员会的批准。该研究是根据赫尔辛基宣布中概述的道德原则进行的。独立的数据和安全监控委员会审查了数据。employees有助于研究设计；数据的收集，分析和解释；和制造文字的写作。所有的作者都收集了所有作者，并可以访问研究数据并保证数据的完整性和准确性，研究对协议的保真度以及对Ad-verse事件的最新报告。协议中提供了有关研究设计的其他详细信息。
研究趋化因子受体4作为肾上腺皮质癌患者的潜在疗法靶标
目的：肾上腺皮质癌（ACC）是一种罕见但具有侵略性的内部收蛋白肿瘤，治疗选择有限。临床前研究结合了这种癌症类型中趋化因子受体4（CXCR4）的过表达。这项研究旨在分析使用68 GA-PentixAfor进行CXCR4成像的作用，以进行ACC分期和选择CXCR4定向的内放射疗法的患者。方法：组织学证明的先进，转移的ACC患者在3±4天的时间间隔内接受了18 F-FDG PET/CT和68 GA-PENTIXAFOR PET/CT，以评估CXCR4定向的内部疗法的适用性。扫描回顾性地分析了肿瘤病变的ACC和SUV最大/平均值的视觉范围。68 Ga-Pentixafor PET与18 F-FDG PET（参考成像标准）进行了比较。与同一器官内的背景活动相比，考虑到患者的病史，先前的治疗和CXCR4表达，所有患者的患者病史，先前的治疗和CXCR4表达的适合性。结果：所有患者的病变对18 F-FDG和68 Ga-Pentixa的Petand均为阳性，被评为疾病阳性。在2例患者中（7％），68名Ga-Pentixafor PET鉴定出更多的病变，而18例F-FDG PET。 通过双追踪成像提供了5例（17％）和10例患者（33％）（33％），互补和可比较的信息。 在13例患者中（43％），与68 Ga-Pentixa的PET相比，通过18 F-FDG PET鉴定出更多的肿瘤病变。 在68 Ga-Pentixafor的SUV最大值/平均值中，恶性病变的18 F-FDG摄取量明显高（P <0.01）。在2例患者中（7％），68名Ga-Pentixafor PET鉴定出更多的病变，而18例F-FDG PET。通过双追踪成像提供了5例（17％）和10例患者（33％）（33％），互补和可比较的信息。在13例患者中（43％），与68 Ga-Pentixa的PET相比，通过18 F-FDG PET鉴定出更多的肿瘤病变。在68 Ga-Pentixafor的SUV最大值/平均值中，恶性病变的18 F-FDG摄取量明显高（P <0.01）。总体而言，有70％的患者被评为适合或可能适合CXCR4定向治疗的患者。结论：68 Ga-Pentixafor允许晚期ACC患者的CXCR4表现进行体内成像，并可以作为选择患者的伴随诊断工具，以选择潜在的CXCR4定向内部疗法。70％的晚期转移ACC患者可能
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尽管维持心脏功能的β1-肾上腺素受体（β1 -ar）信号转导，但在失败的心脏中被下调，但心力衰竭缺陷的机械性尚未完全理解。由于心脏肥大总是与心力衰竭相关，因此由于肥大过程而导致心脏失败的β1 -AR机制的丧失。在这方面，我们在诱导压力超负荷以及诱导体积过载后4和24周的4和24周后4和24周回顾了从大鼠模型的自适应心脏肥大和不良适应性肥大的信息。在这些肥大性条件下据报道，β1 -AR密度的变化以及异丙肾上腺素诱导的心脏功能的增加，心肌细胞的细胞内Ca 2+浓度和腺苷酸化酶活性在这些肥大性情况下已有报道。在压力或体积超负荷4周时自适应肥大显示出β1 -AR信号的不同成分活性的不变或增强增加。另一方面，由于压力超负荷和由于体积超负荷而导致的不良适应性肥大，发现β1 -AR信号转导途径的活性下降了抑郁症。这些观察结果提供了证据，表明在适应性心脏肥大中未改变或上调β1 -AR信号系统，并且在适应不良的心脏肥大或心力衰竭中被下调。建议，涉及自主性不平衡的复杂机制对于确定非失败和失败心脏的差异变化至关重要。此外，本文提供的信息支持以下概念：心力衰竭或不良心脏肥大的β1 -ar机制下调不是由于肥大过程本身。
成人肾上腺脑白质营养不良的外部表现......
作者和合作者：本报告由 ALD Connect 代表以下人员编写和提交：ALD Connect 总理事会 Kathleen O'Sullivan-Fortin；ALD Connect 执行董事 Kelly Miettunen，MHA；ALD Connect 项目经理 Felicity Emerson；以及医学作家 Chrystal Palaty。咨询合作伙伴包括 Hyman, Phelps & McNamara, PC 的 James Valentine 律师和 Larry Bauer，RN，MA 披露：ALD Connect 是一家 501c3 非营利组织。该组织以无限制和有限制拨款以及项目和活动赞助的形式从制药公司获得资金。James Valentine 律师和 Larry Bauer，RN，MA 受雇于 Hyman, Phelps & McNamara, PC，这是一家律师事务所，代表患者权益组织和开发治疗方法和技术以促进健康的公司。 ALD Connect 与 Metaphase Health Research Consulting Inc. 的 Chrystal Palaty 签约，以协助撰写本报告。技术服务：由 Dudley Digital Works 提供。ALD 外部领导的 PFDD 会议已收到资金。Autobahn Therapeutic、Minoryx Therapeutics 和 SwanBio 为本次会议提供了资金。为了回报这些组织的慷慨资助，会议开始时对这些组织表示感谢，并在会议休息期间展示了它们各自的徽标。支持者没有参与会议的设计、规划、协调或执行，也没有参与撰写本报告。
鉴定基于免疫基因组学的肾上腺皮质癌的免疫特异性亚型
摘要：背景：肾上腺皮质癌（ACC）的肿瘤免疫微环境（时间）是异质的。但是，基于时间的ACC分类仍未探索。方法：我们基于二十三个免疫特征的富集水平分层群集ACC，以识别其免疫特异性亚型。此外，我们全面比较了亚型之间的临床和分子纤维。结果：我们分别识别出分别具有高和低免疫特征分数的ACC：ACC的两个免疫特异性亚型。我们证明了通过分析五个不同的ACC队列，这种亚型方法是稳定且可重复的。与免疫H相比，免疫力L的免疫细胞水平较低，整体和无疾病的生存预后较差，肿瘤干性较高，基因组不稳定性，增殖潜力和肿瘤内异质性。此外，ACC驱动基因CTNNB1在免疫中比免疫H中更频繁地突变。与免疫H相比，几种蛋白质，例如MTOR，ERCC1，AKT，ACC1，Cyclin_E1，β-Catenin，Fasn和GAPDH，在免疫H中更高地表达在免疫中。相反，在免疫H中更高度表达了P53，SYK，LCK，PERX1和MAPK。途径和基因本体分析表明，免疫，基质和凋亡途径在免疫H中高度富集，而细胞周期，类固醇生物合成和DNA损伤修复途径在免疫中高度富集。结论：ACC可以分为两种稳定的免疫相关亚型，它们具有明显不同的抗肿瘤反应，分子特征和临床结果。这种亚型可能会为ACC的预后和免疫治疗层分层提供临床意义。
儿童和青少年的肾上腺皮质肿瘤
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对核糖核苷酸还原酶在肾上腺皮质癌治疗中的分子调控的新见解
1 苏黎世大学 (UZH) 苏黎世大学医院 (USZ) 内分泌学、糖尿病学和临床营养学系，瑞士苏黎世 CH-8091；Christina.Bothou@usz.ch (CB)；converse.ashish@gmail.com (AS)；Igor.Shapiro@usz.ch (IS) 2 苏黎世大学 (UZH) 个性化医疗、分子和转化生物医学博士项目能力中心，瑞士苏黎世 CH-8006 3 埃默里大学医学院儿科系，美国佐治亚州亚特兰大 30322；adrian.oo@emory.edu (AO)； baek.kim@emory.edu (BK) 4 亚特兰大儿童保健中心药物研发中心，美国佐治亚州亚特兰大 30322 5 塞梅维斯大学医学院内分泌学系、内科和肿瘤学系，匈牙利布达佩斯 H-1083；paul.perge@gmail.com (PP)；igaz.peter@med.semmelweis-univ.hu (PI) 6 MTA-SE 分子医学研究组，匈牙利布达佩斯 H-1083 7 维尔茨堡大学医院医学一系内分泌和糖尿病科，德国维尔茨堡 97080； CLRonchi@bham.ac.uk 8 伯明翰大学代谢与系统研究所，伯明翰 B15 2TT，英国 9 伯明翰健康合作伙伴内分泌、糖尿病和代谢中心，伯明翰 B15 2TT，英国 10 德累斯顿大学医院卡尔古斯塔夫卡鲁斯三号医疗诊所和综合诊所，01307 德累斯顿，德国 * 通信地址：Constanze.Hantel@usz.ch；电话：+41-43-253-3008 † 共同贡献第一作者。