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对谷氨酸转运蛋白及其AlphaFold2的结构生物信息学研究预测了水溶性的数量变体，并揭示了l-> q，i-> q的自然突变
谷氨酸转运蛋白通过调节兴奋性神经发射器水平（涉及多种神经系统和生理疾病）时，通过调节兴奋性神经发射器水平来在神经生理中起关键作用。然而，由于它们在细胞内脑中的定位，包括谷氨酸转运蛋白在内的整合跨膜蛋白仍然难以研究。在这里，我们介绍了通过QTY代码产生的谷氨酸转运蛋白及其水溶性变体的结构生物信息学研究，这是一种基于系统氨基酸取代的蛋白质设计策略。这些包括由X射线晶体学，Cryo-EM确定的2种结构，以及6个由Alphafold2预测的结构及其预测的水溶性数量变体。在谷氨酸转运蛋白的天然结构中，跨膜螺旋含有疏水氨基酸，例如亮氨酸（L），异亮氨酸（I）和苯丙氨酸（F）。为设计水溶性变种，这些疏水性氨基酸被系统地取代了亲水性氨基酸，即谷氨酰胺（Q），苏氨酸（T）和酪氨酸（Y）。数量变体表现出水溶性，其中四个具有相同的等电聚焦点（PI），而其他四个具有非常相似的PI。我们介绍天然谷氨酸转运蛋白及其水溶性数量变体的超塑结构。尽管有明显的蛋白质跨膜序列差异（41.1％ - > 53.8％），但与RMSD0.528Å-2.456Å相似，表现出与RMSD0.528Å-2.456Å的显着相似性。此外，我们研究了天然谷氨酸转运蛋白及其QTY变体之间疏水性斑块的差异。经过仔细检查，我们发现了这些转运蛋白中的L-> Q，i-> q，i-> t，i-> t，f-> y和q-> l，t-> i，y-> f的多种自然变化。其中一些自然变异是良性的，其余的是在特定的神经系统疾病中报告的。我们进一步研究了疏水性在谷氨酸转运蛋白中疏水性取代的特征，利用了变体分析和进化分析。我们的结构生物信息学研究不仅提供了疏水螺旋之间差异的见解
对血清素，多巴胺和去甲肾上腺素转运蛋白及其AlphaFold2的结构生物信息学研究预测了水溶性的QTY变体，并揭示了L-> q，i-> t，i-> t，i-> t，f-> y和q-> y and q-> y和q-> y和t-> i and t-> i and> i和y-> i和y-> i和y-> i和y-> i和y-> i和y-> i和y-> f
单胺转运蛋白包括5-羟色胺，多巴胺和去甲肾上腺素的转运蛋白在单胺能突触信号中起关键作用，涉及多种神经系统和生理疾病的分子病因。尽管是至关重要的药物焦油，但由于跨膜蛋白在细胞膜中的定位，对跨膜蛋白的研究仍然具有挑战性。为了解决这个问题，我们介绍了使用QTY代码设计的7种单胺转运蛋白及其水溶性变体的结构生物信息学研究，该研究是通过系统地代替疏水性氨基酸（L），Valine（v），Isolealucine（Isolecomine（I）和苯基丙氨酸（I）（f）（f）（f）（f）（f）（f）（f）（f）（f）（f）（f）（f）（f）（f）） Tyro-sine（y）尽管有明显的蛋白质跨膜序列差异（44.27％-51.85％），但所产生的数量变体显示出相似的等电点（PI）和分子量。虽然它们的疏水表面大大降低，但这种变化导致结构改变最小。定量，AlphaFold2预测的QTY变体结构与RMSD0.492Å-1.619Å的相似性显着相似。伴随着取代氨基酸的结构相似性，我们的研究揭示了基因组数据库中的多个数量和反向的数量变化。我们进一步分析了它们的表型和拓扑特征。通过将进化游戏理论扩展到生物学的分子基础，我们提供了对化学不同α-螺旋的进化动力学的见解，它们在不同的化学治疗应用中的用途以及诊断医学的开放可能性。我们的研究合理化的是，单胺转运蛋白的数量变体不仅可能成为医学，结构和探索研究的独特工具，而且这些转运蛋白也可能是当代治疗靶标，为多种疾病提供了一种新的治疗方法。
将Alphafold的力量放到世界手中
最令人兴奋的是，在世界各地的科学家手中，这款新的蛋白质年鉴将实现和加速研究，这将促进我们对这些生活基础的理解。已经通过我们的早期合作，我们已经看到了研究人员在自己的工作中使用Alphafold的有希望的信号。For instance, the Drugs for Neglected Diseases Initiative (DNDi) has advanced their research into life-saving cures for diseases that disproportionately affect the poorer parts of the world, and the Centre for Enzyme Innovation at the University of Portsmouth (CEI) is using AlphaFold to help engineer faster enzymes for recycling some of our most polluting single-use plastics.对于那些依靠实验蛋白结构确定的科学家来说，Alphafold的预测有助于加速他们的研究。作为另一个例子，科罗拉多大学博尔德大学的一支团队正在寻找使用Alphafold预测来研究抗生素耐药性的希望，而A
使用可解释的AI
本文提出了可解释的（𝑥折），这是蛋白质结构预测的解释AI框架。尽管基于AI的方法（例如Alphafold（𝛼倍））在该领域取得了成功，但由于深度学习模型的黑盒性质，其预测的根本原因尚不清楚。为了解决这个问题，我们提出了一个受生物学原理启发的反事实学习框架，以生成针对蛋白质结构预测的反事实解释，从而实现了一种干LAB实验方法。我们的实验结果表明，外观折叠对Alphafold的预测产生高质量解释的能力，从而对氨基酸对3D蛋白质结构的影响几乎有实验的理解。该框架有可能促进对蛋白质结构的深入了解。源代码和解释性项目的数据可在https://github.com/rutgerswiselab/explainablefold上找到。
使用 AlphaFold 对寄生虫克氏锥虫进行药物靶点的计算机模拟探索
恰加斯病是一种由克氏锥虫引起的、被忽视的毁灭性疾病，影响着全球数百万人。现有的两种抗寄生虫药物硝呋莫司和苯并硝唑对感染的急性期有良好的疗效。但急性期疗效较差，通常无症状，因此经常无法诊断。治疗大多发生在慢性期，即出现危及心脏和/或消化系统的致命症状时。此后，这两种药物的疗效都会降低，而且长期服药常常会产生不良反应，影响治疗依从性。因此，迫切需要发现更安全、更有效的药物。尽管与最近使用的表型筛选相比，基于靶标的新型抗寄生虫分子的鉴定具有优势，但由于注释不完整以及缺乏寄生虫蛋白质空间结构，因此受到阻碍。目前，AlphaFold 蛋白质结构数据库拥有 19,036 个来自克氏锥虫的蛋白质模型，这些模型不仅可以成为描述新治疗方法的关键，还可以阐明已知化合物的分子作用机制。在这项概念验证研究中，我们筛选了 AlphaFold 克氏锥虫预测蛋白质模型集，以使用基于对接的逆向虚拟筛选为预先选择的已知抗锥虫活性的化合物列表寻找潜在靶标。详细分析了最有希望的配体的最佳受体（靶标），以解决分子相互作用和潜在药物的作用方式。结果深入了解了化合物及其靶标的作用机制，并为寻找新化合物或优化现有化合物的新策略铺平了道路。
使用 AlphaFold 进行可溶性感知蛋白质结合肽设计
摘要：新的蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）正在不断被发现，但PPI 与传统靶标相比具有不同的物理化学性质，这使得使用小分子变得困难。肽为靶向 PPI 提供了一种新的方式，但通过计算设计合适的肽序列具有挑战性。最近，AlphaFold 和 RosettaFold 使得从氨基酸序列预测蛋白质结构成为可能，并且精度极高，从而实现了从头蛋白质设计。我们使用 AfDesign 的“结合剂幻觉”协议（一种使用 AlphaFold 的从头蛋白质设计方法）设计了可能以 PPI 为靶蛋白的肽。然而，这些肽的溶解度往往较低。因此，我们使用氨基酸的溶解度指数设计了溶解度损失函数，并开发了可感知溶解度的 AfDesign 结合剂幻觉协议。使用新协议设计的序列中肽的溶解度随着溶解度损失函数的权重的增加而增加；此外，它们还捕捉到了溶解度指数的特征。此外，通过对接结合亲和力评估，新协议序列往往比随机或单残基替换序列具有更高的亲和力。我们的方法表明，可以设计出能够结合PPI界面同时控制溶解度的肽序列。