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DROID：肿瘤药物开发中剂量范围优化方法
例如，美国食品药品监督管理局 (FDA) 最近批准 sotorasib 用于治疗携带 KRAS G12C 突变的转移性非小细胞肺癌。这是首个获批的针对 KRAS 的药物，而 KRAS 几十年来一直被认为“无药可用”。尽管取得了成功，但由于缺乏强有力的剂量优化，sotorasib 的开发受到阻碍，这导致 FDA 要求安进公司进行上市后试验，以比较批准的 960 毫克剂量和 240 毫克剂量。FDA 提出这一要求的原因之一是 sotorasib 是基于传统的“多多益善”范式开发的。 I 期剂量递增试验采用贝叶斯逻辑回归模型（Neuenschwander 等人，2008 年），这是连续重新评估方法 (CRM；O'Quigley 等人，1990 年) 的一种变体，目的是找到产生剂量限制毒性 (DLT) 概率在 0.20–0.30 范围内的 MTD。根据设计，选择最高剂量 960 毫克作为 MTD，尽管 58 名患者 (45%) 被归类为有严重并发症，9 名患者 (7%) 因毒性而停止治疗。该 MTD 随后用于 II 期注册试验。FDA 要求安进在 2022 年 10 月之前完成剂量优化研究，并在 2023 年 2 月之前提交最终研究报告，同时在多学科审查中指出，这项上市后研究将为未来可能的标签更新提供信息。
telisotuzumab vedotin在C-MET阳性期IV或复发性鳞状细胞肺癌（肺Map子研究S1400K，NCT03574753）
通讯作者：Saiama N. Waqar，MBBS，MSCI，医学副教授，血液学和肿瘤学奖学金计划，华盛顿大学医学院肿瘤学系，660 S Euclid Ave，Campus Box 8056，SAINT LOUIS，MO 63110，电话：（314）747-847-847-77-847-77-84，FAX：（363110） saiamawaqar@wustl.edu。利息冲突Waqar博士报告了这项提交的工作以外的1个UM1 CA186704-01的赠款，以及在这项提交的工作之外的Abbvie向华盛顿大学医学院提供的研究支持。Arnold博士在提交的工作之外报告了Abbvie的其他临床试验的赠款。Hirsch博士已从科罗拉多大学（通过科罗拉多大学通过），实验室支持（通过科罗拉多大学）获得了Abbvie的实验室研究赠款，来自默克大学，Biodesix，Amgen，Amgen，Rain Therapeutics和Mersana，并参加了Abbvie，BMS，Merck，Merck，Genentech，Genentec，Lilly，Lilly，Lilly，Novilly，Novilly，Novilly，Novilly，Novilly，Novilly，Novilly，Novilly，Novillaus。Mack博士报告了Astrazeneca和Amgen的个人费用。Schwartz博士曾担任DSMB成员，旨在对默克，Boehringer Ingelheim，Hoffman La Roche和Novartis的治疗和结果视而不见的响应评估成像研究独立审查。Gandara博士曾在这项提交的工作之外曾在Abbvie顾问委员会任职。Ramalingam博士向Abbvie，Amgen，BMS，Genentech，Lilly，Takeda和Loxo报告了顾问委员会的个人费用，并从Astrazeneca，Merck和Tesaro的赠款以及提交的工作之外的赠款。Dr. Kelly reports research grants and personal fees for Advisory Board from AbbVie outside this submitted work, personal fees from AstraZeneca for participation in Advisory Board and DMC meeting, research grant (drug only) and personal fees for Advisory Board from Bristol Meyers Squibb, research funding (drug only) and personal fees for DMC meeting from Genentech, personal fees for Advisory Board from Pfizer outside the submitted work.Herbst博士报告了Abbvie Pharmaceuticals，Armo Biosciences，Biodesix，Bristol-Myers Squibb，Emd Serrano，Genmab，Halozyme，Halozyme，Heazyme，Loxo Oncologics，Loxo肿瘤学，Nektar，Nektar，Nektar，Nokartis，Pfizer，Pfizer，Sanofi，Shanofi，Shanfie symeg tocrum plecrum plecrum plec， Tesaro，Imab Biopharma，Immunocore，Midas Health Analytics，Mirati Tnerapeutics和Takeda；以及阿斯利康（Astrazeneca），默克公司（Merck and Merck and Company），埃利礼来公司（Eli Lilly and Company）的赠款和个人费用，Genentech/Roche；来自Infinity Pharmaceuticals，Neon Therapeutics和Next Cure的科学顾问委员会的个人费用；以及提交工作之外的Junshi Pharmaceuticals的董事会会员资格（非执行/独立）的个人费用。Dr Papadimitrakopoulou is currently an employee of Pfizer, Inc. and has received personal fees for Advisory Board from Abbvie, and personal fees from Eli Lilly, Novartis, Merck, Nektar Therapeutics, Janssen, Araxes, Arrys Therapeutics, Clovis Oncology, Exelixis, Gritstone, Ideaya, Leeds Biolabs, Loxo Oncology, Takeda，Tesaro，TRM肿瘤学以外提交的作品，以及Eli Lilly，Novartis，Merck，Nektar Therapeutics，Janssen Checkmate和Incyte的赠款。
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商业利益披露：《核医学杂志》主编 Johannes Czernin 医学博士表示，他是 Sofie Biosciences 的创始人，拥有该公司的股权和他发明的知识产权，这些知识产权由加州大学申请专利并授权给 Sofie Biosciences。他还是 Trethera Therapeutics 的创始人和董事会成员，拥有该公司的股权和他发明的知识产权，这些知识产权由加州大学申请专利并授权给 Triangle。他还担任 Actinium Pharmaceuticals 的医学顾问委员会成员以及 POINT Biopharma、RayzeBio 和 Jubilant Pharma 的科学顾问委员会成员，并担任 Amgen 的顾问。未报告其他潜在利益冲突。提交给 JNM 的具有潜在冲突的稿件由客座编辑处理。
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商业利益披露：《核医学杂志》主编 Johannes Czernin 医学博士表示，他是 Sofie Biosciences 的创始人，拥有该公司的股权和他发明的知识产权，这些知识产权由加州大学申请专利并授权给 Sofie Biosciences。他还是 Trethera Therapeutics 的创始人和董事会成员，拥有该公司的股权和他发明的知识产权，这些知识产权由加州大学申请专利并授权给 Triangle。他还担任 Actinium Pharmaceuticals 的医学顾问委员会成员以及 POINT Biopharma、RayzeBio 和 Jubilant Pharma 的科学顾问委员会成员，并担任 Amgen 的顾问。未报告其他潜在利益冲突。提交给 JNM 的具有潜在冲突的稿件由客座编辑处理。
神经内科
商业利益披露：《核医学杂志》主编 Johannes Czernin 医学博士表示，他是 Sofie Biosciences 的创始人，拥有该公司的股权和他发明的知识产权，这些知识产权由加州大学申请专利并授权给 Sofie Biosciences。他还是 Trethera Therapeutics 的创始人和董事会成员，拥有该公司的股权和他发明的知识产权，这些知识产权由加州大学申请专利并授权给 Triangle。他还担任 Actinium Pharmaceuticals 的医学顾问委员会成员以及 POINT Biopharma、RayzeBio 和 Jubilant Pharma 的科学顾问委员会成员，并担任 Amgen 的顾问。未报告其他潜在利益冲突。提交给 JNM 的具有潜在冲突的稿件由客座编辑处理。
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和nivesty没有要求的GCSF代理。覆盖范围：一年的覆盖时间：请参阅特定条件参考：1。国家综合癌症网络。造血生长因子（第4.2021卷）。可用：www.nccn.org。2。国家综合癌症网络。骨髓增生综合征（第3.2021卷）。可用：www.nccn.org。3。neupogen®（filgrastim）[处方信息]。CA千橡市：Amgen Inc。； 2/2021。4。nivestymtm（filgrastim-aafi）[处方信息]。纽约，纽约：辉瑞公司； 4/2021。5。releuko®（filgrastim-ayow）[处方信息]。新泽西州Bridgewater：Pfizer，Inc。； 2/2022。 生效日期：01/03/2024新泽西州Bridgewater：Pfizer，Inc。； 2/2022。生效日期：01/03/2024
神经科学中的治疗学
披露商业利益的披露：核医学杂志主编的约翰内斯·切尔宁（Johannes Czernin）表示，他是So-Fiebiosciences的创始人，并拥有该公司的公平性，并在他发明的知识产权中，由加利福尼亚大学获得专利，并获得了该公司的授权。他还是Trethera Therapeutics的创始人兼董事会成员，并拥有由加利福尼亚大学获得专利并获得Triangle的公司发明的公司和知识产权的股权。他还担任actacunium Pharmaceuticals医疗顾问委员会以及Point Biopharma，Rayzebio和Jubilant Pharma的科学咨询委员会，并且是Amgen的顾问。没有其他潜在的影响冲突。通过潜在冲突提交给JNM的手稿由客座编辑处理。
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商业利益披露：《核医学杂志》主编 Johannes Czernin 医学博士表示，他是 Sofie Biosciences 的创始人，拥有该公司的股权和他发明的知识产权，这些知识产权由加州大学申请专利并授权给 Sofie Biosciences。他还是 Trethera Therapeutics 的创始人和董事会成员，拥有该公司的股权和他发明的知识产权，这些知识产权由加州大学申请专利并授权给 Triangle。他还担任 Actinium Pharmaceuticals 的医学顾问委员会成员以及 POINT Biopharma、RayzeBio 和 Jubilant Pharma 的科学顾问委员会成员，并担任 Amgen 的顾问。未报告其他潜在利益冲突。提交给 JNM 的具有潜在冲突的稿件由客座编辑处理。
小分子结合的丙链蛋白酶受体的晶体结构
Apelin受体（APJR）属于A类G蛋白偶联受体（GPCR）组，该组与心脏发育，心血管稳态和心脏收缩密切相关[1,2]。APJR信号通路的激活可以减轻或治疗许多与心血管相关的疾病，例如心力衰竭和高血压（图1）。许多制药公司，例如Amgen，BMS和Sanofi，都试图开发有效的APJR激动剂配体；但是，到目前为止，还没有成功销售药物。要开发APJR的新激动剂，尤其是小分子药物，了解小分子结合模式的分子机制至关重要。To investigate the molecular mechanism of a small- molecule ligand, we chose a potent small-molecule agonist, (1S,2R)-N-(4-(2,6-dimethoxyphenyl)-5-(6- methylpyridin-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-1-hydroxy- 1-（5-甲基吡啶蛋白-2-基）丙烷-2-磺酰胺（称为CMPD644），类似于开发用于治疗心力衰竭的临床阶段药物候选药物（美国专利WO2016187308A1，AMGER INC。）。经过几轮优化后，我们通过冷冻方法在复合物中获得了CMPD644结合的APJR结构，其下游异三聚体G A I G BG [3]。有趣的是，我们观察到来自一个Cryo-EM数据集的两种类型的APJR-GI耦合化学测定法。二聚体APJR和单体APJR采用2：1和1：1（受体：G蛋白）化学计量比（图2）。这提供了第一个直接的结构证据，表明配体结合和G蛋白偶联APJR信号复合物中同型和单体共存。了解小分子配体结合