癌症仍然难以治愈,因为肿瘤固有的基因组不稳定性有助于其逃避细胞毒性和靶向治疗 ( Miller and Sadelain, 2015 )。然而,癌症免疫检查点的发现和免疫检查点抑制剂 ( ICI ) 的成功可能会提高患者的生存率。细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 ( CTLA-4 ) ( Pardoll, 2012 )、程序性细胞死亡-1 及其配体 ( PD- 1 / PD-L1/2 ) ( Topalian et al., 2012 ) 和淋巴细胞活化基因-3 ( Yu et al., 2019 ) 抑制 T 细胞免疫反应。 CTLA-4 信号传导在免疫反应早期限制淋巴结中 T 细胞反应的启动,而 PD-1 在肿瘤微环境的后期过程中限制 T 细胞活性 ( Fife and Bluestone, 2008 )。 CTLA-4 和 PD-1 – PD-L1/PD-L2 检查点通常被肿瘤利用来逃避和/或抑制免疫系统。因此,已开发出许多单克隆抗体来阻断参与免疫反应下调的蛋白质 ( Meng et al., 2015 ; Ngiow et al., 2015 ),通过消除外周耐受性刺激 T 细胞依赖性细胞毒性对抗肿瘤细胞 ( Cuende et al., 2015 )。因此,使用单克隆抗体阻断免疫检查点已成为一种有前途的癌症治疗策略 ( Anagnostou et al., 2017 ),并且可以产生持久的抗肿瘤活性,与其他全身疗法相比,可提高各种恶性肿瘤的存活率 ( Bang et al., 2017 )。抗 CTLA-4 抗体(伊匹单抗 [IPI])、抗 PD-1 抗体(纳武单抗 [NIVO] 和派姆单抗)和抗 PD-L1 抗体(阿替利珠单抗、阿维鲁单抗和度伐单抗)已被批准用于临床治疗各种晚期实体肿瘤,例如黑色素瘤(Hodi et al., 2016)、非小细胞肺癌 (NSCLC)(Dal Bello et al., 2017)、肾细胞癌(Atkins et al., 2017)、小细胞肺癌(Schneider and Kalemkerian, 2016)、胃食管癌和肝癌(Gong et al., 2018)。 NIVO 是一种人 IgG4 PD-1 ICI 抗体,可选择性阻断细胞毒性 T 细胞表面的 PD-1 受体,以防止 PD-L1 诱导的恶性肿瘤细胞免疫反应下调(Minguet et al., 2016 )。由于已证明 NIVO 可显著改善特定患者的总体生存率 (OS) 和安全性,因此已获得美国 (US) 和欧盟 (EU) 批准用于治疗局部晚期或转移性 NSCLC(Minguet et al., 2016;Vokes et al., 2018)、晚期肾细胞癌和晚期黑色素瘤(Larkin et al., 2015;Raedler, 2015;Wolchok et al., 2017;Schuyler, 2018 )。此外,NIVO 还可治疗复发性或难治性霍奇金淋巴瘤,具有良好的疗效和安全性(Ansell et al.,2015)。伊匹单抗(IPI)是一种人单克隆 IgG4,通过选择性结合细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 发挥抗肿瘤 ICI 的作用,一种位于细胞毒性T细胞表面的分子,可抑制免疫反应(Hodi et al., 2010)。IPI可阻断CTLA-4,导致恶性细胞中持续活跃的免疫反应。美国和欧盟已批准IPI单药治疗黑色素瘤(Lipson and Drake, 2011)。
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