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补充材料
图 S2。反式配对切口方法导致人类 HSPC 中的 HDR 效率低下。(A) 使用 CRISPR/Cas9、单切口或反式配对切口方法在 HEK293T 细胞中将 T2A-mCherry 插入人类 B2M 基因座的靶向策略。使用没有 (pDonor) 或有 2 个靶序列 (TS) (pDonor-Nick 2) 的供体质粒。靶向 B2M 的常见 sgRNA 以红色表示。使用所示方法靶向 B2M 基因座六天后，对 mCherry + HEK293T 细胞的百分比进行 FACS 分析。图表总结了通过 FACS 测量的 mCherry + (HDR) HEK293T 细胞的频率。(B) 使用 CRISPR/Cas9、单切口或反式配对切口方法在人类 HSPC 中将 T2A- mCherry 插入人类 B2M 基因座。使用单链 (ss) AAV 和不含 (scAAV) 或含 2 个 TS 的自互补 (sc) AAV (scAAV-Nick 2 ) 作为供体模板。FACS 分析显示靶向三天后 mCherry + HSPC 的频率。条形图显示 HDR (mCherry + ) 效率。数据显示为四次独立实验的平均值 ± SD。
mRNA编码的持久白介素2恢复CD8 + T细胞新抗原免疫
图1：MHC I类缺乏肿瘤的免疫荒漠化和抗治疗性。（a）CT26或CT26- B2M - / - 肿瘤和免疫组织化学（IHC）T-和NK细胞浸润的纵向动力学在接种后19天对T-和NK细胞浸润进行了分析。比例尺= 50 µm。（B）接种后20天，在CT26或MC38野生型CD8 + T细胞中的PD-1表达。（c）接种19天后19天（CT26：n = 3，MC38：n = 5），在CT26或MC38野生型或B2M - / - 肿瘤组织中的IFNG表达。（d至H）用αPD-1/αCTLA4ICB组合或同种型对照（D），αPD-1，αCTLA4或IR-相关对照mab（e），GP70-nna-nna-facter（αPD-1，αCTLA4），αPD-1/αCTLA4ICB组合或同种型对照组（D），GP70-ENCORNNA-FLPX MRPX MRPX，MRNNA-FLPX，MRNNA-facter（div）（d）（d）（d至h）携带所指定的父母或b2m - / - 肿瘤变异的生存奥沙利铂/5-氟尿嘧啶（OX/5-FU）或媒介物对照（G），局部放射疗法（LRT），剂量为12 Gy或0 Gy作为对照（H）。（i）LRT（H）后9 d中的血液中的GP70抗原特异性CD8 + T细胞（n = 10）。n = 4-5每个时间点（a;左）和代表性IHC染色（a;右）。n = 8（b）。n = 3（CT26）和n = 5（MC38）（c）。这些发现表明MHC I类抗原表现的丢失，由于产生的免疫DES-
DNA甲基化磨难版本2
补充材料补充注释1：基于DNAM的血浆蛋白替代物DNAM Grimage2的模型由九个基于DNAM的血浆蛋白，基于DNAM的PACK年龄，年龄和性别组成。下面我们简要描述了这些九种血浆蛋白。A1C（血红蛋白A1C，HBA1C；糖基化血红蛋白；糖化血红蛋白）是一种血液检查，在过去3个月中显示出平均血糖（葡萄糖）水平。该生物标志物在诊所被广泛用于检查糖尿病前期或糖尿病，并有助于随着时间的流逝指导糖尿病治疗（http://uclahealthib.staywellsoltessolutionsonline.com/bedsid e/167，a1c）。先前的研究还表明，较高水平的A1C与心血管心脏病和死亡率有关[1，2]。A1C的对数尺度是DNAM Grimage2中的新组件。ADM（肾上腺肾上腺素）是血管舒张剂激素。血浆ADM最初从肾上腺中分离出来，患有高血压和心力衰竭的个体增加[3]。最近的一项研究表明，ADM参与了小鼠和人脑老龄化的年龄相关记忆丧失[4]。B2M（β-2微球蛋白）是主要组织相容性复合物1（MHC I）分子的组成部分。血浆B2M是一种与心血管疾病，肾功能，炎症严重程度相关的临床生物标志物[5]。b2m是与认知和再生功能相关的促成因素，并表明B2M可以在老年中以治疗为目标[6]。先前的一项研究表明，衰老血液中的全身性B2M积累促进了与年龄相关的认知功能障碍并损害了小鼠模型[6]。胱抑素C或胱抑素3（以前是伽马痕迹，γ-球蛋白或神经内分泌碱性多肽）主要用作肾脏功能的生物标志物。血浆胱抑素-C是一种临床相关的生物标志物，表明肾脏功能[7]。胱抑素-C似乎在心血管疾病[8]或与阿尔茨海默氏病相关的淀粉样蛋白沉积中起作用[9]。C反应蛋白（CRP）测试在临床上用于在体内发现炎症，可能是由不同类型的疾病引起的，例如感染或自身免疫性疾病，例如类风湿关节炎或炎症性肠病，（https://uclahealthib.staywellib.staywellib.staywellsolinestonline.com/searce_______________________________serium c_serim c_r）先前的几项研究表明，CPR蛋白浓度为
2022; 18(1): 426-440。doi: 10.7150/ijbs.64640 研究论文 抗多种自然杀伤亚型的人类间充质干细胞工程
具有治疗前景的间充质干细胞 (MSC) 通常会被宿主的先天免疫细胞（包括自然杀伤 (NK) 细胞）迅速清除。人们已努力生成免疫逃逸的人类胚胎干细胞 (hESC)，其中通过缺陷的 β -2-微球蛋白 (B2M)（人类白细胞抗原 (HLA) I 类的共同单位）逃避 T 细胞免疫，并通过 HLA-E 或 -G 的异位表达抑制 NK 细胞。然而，NK 亚型在接受者之间甚至在不同的病理状态下都不同。有必要剖析和优化免疫逃逸细胞对 NK 亚型的功效。在这里，我们首先生成 B2M 敲除 hESC 并将其分化为 MSC（EMSC），并发现仅当通过可诱导慢病毒系统以剂量依赖性方式转导时，表达 HLA-E 和 -G 的 B2M -/- EMSC 才会出现 NK 抗性，而当它们插入安全港时则不会出现。在转导的 EMSC 中同时高水平表达的 HLA-E 和 -G 抑制了三种主要 NK 亚型，包括 NKG2A + / LILRB1 + 、NKG2A + / LILRB1 - 和 NKG2A - / LILRB1 + ，并且 IFN- γ 启动进一步增强了这种抑制作用。因此，这项研究设计了对多种 NK 亚型具有抗性的 MSC，并强调当转基因用于赋予宿主细胞新效应时，剂量很重要，尤其是对于治疗细胞逃避免疫排斥而言。
关注政府合同谈判
前言：经济凤凰。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。.3 布达佩斯 OECD-GVH 区域竞争中心 2021 年计划。。。。。。。。。。。。。。。。。.5 打击公共采购中的串通行为。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。.8 打击投标中的串通行为：东欧和中亚竞争主管机构的目标，作者：Despin Pachna 和 Renato Ferranda。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。.9 东欧和中亚的腐败、公共采购和竞争：乌克兰能源部门的案例，Olga Savran、Tanya Hawanska 和 Oleksandra Onysko。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。.15 塞尔维亚打击串通投标：B2M - 最近的成功案例，Maja Dobrich 和 Miki Vidakovic。。。。。.18 罗马尼亚打击投标操纵：罗马尼亚竞争委员会近期执法和宣传活动的亮点，Irina Popovici 和 Oana Neg。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。.21 Olga Nechitailo 在乌克兰拍卖会上尝到了勾结的滋味。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。.25 格鲁吉亚公共采购领域不存在无硝烟的卡特尔现象，Salome Kavtaradze 和 Zinaida Chkhaidze 也证明了这一点。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。.27 阿尔巴尼亚投标阴谋案，作者：Juliana Latifi 和 Mimosa Kodhelay。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。.30 哈萨克斯坦的招标共谋：哈萨克斯坦共和国竞争保护局打击招标共谋（汽车采购卡特尔）的新步骤。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。.33 匈牙利的投标共谋：检测公共采购领域共谋以及与公共采购当局合作的基本原则，Attila Karsay。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。.36 希腊竞争委员会关于建筑业串通投标卡特尔的做法，Kelly Benetatou 和 Lefkoteya Nteka。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。.40 香港竞争事务委员会编写的香港打击串通投标经验回顾。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。.43 投标串通调查：以色列竞争机构 Chaim Arbib 的经验。。。。。。。。。。。。。。。。。。.46 打击意大利的投标串通行为，作者：Alessandra Tonazzi 和 Michele Pacillo。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。.49 美国司法部反垄断办公室，《打击美国的投标共谋》，Michelle Rindon 和 Caroline Sweeney。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。.55 来自该地区的新闻。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。.58 亚美尼亚共和国经济竞争领域的立法改革，亚美尼亚保护经济竞争国家委员会。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。.59 来自经合组织的新闻。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。.62 经合组织竞争周评论 2021 年 6 月，卡洛塔·莫伊索 (Carlotta Moiso)。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。.63 全球竞争执法：经合组织竞争趋势，作者：Wouter Meester。。。。。。。.66 了解竞争管理局：波斯尼亚和黑塞哥维那。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。.70 波斯尼亚和黑塞哥维那反垄断局。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。.71 采访主席 Stepo Prandzic 先生。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。.75
有效的，CRISPR工程的现成的CD30 CAR-T细胞逃避宿主T和NK细胞排斥
^示例：HLA-E：人类白细胞抗原类E *受体X：未公开的靶标B2M：基于Intellia披露的临床前数据；细胞产物将在其他临床前和临床研究中进一步探索。
锌指抑制剂可抑制免疫检查点分子，提高基因修饰 T 细胞的抗肿瘤活性
在 LV 介导的 ZF-R 递送至 CD3+ 细胞后，MHCI 和 CD5 抑制有效且持久。(A) CD5 基因 mRNA 敲低与 CD5 ZF-R 结合位点 (三角形) 的示意图；颜色越深表示抑制越强。选定的 CD5 ZF-R 以蓝色突出显示。(B) 生成了递送多达两个 ZFR 的 LV 粒子面板，以评估 CD3+ 细胞中的抑制效率。(C) 通过流式细胞术测量 NGFR+/MHCI- 和 NGFR+/CD5- CD3+ 细胞的百分比来量化 CD5 (左) 和 B2M (右) 抑制效率。(D) 通过监测注射到 NXG 小鼠体内 10 周的 NGFR+/MHCI- 和 NGFR+/CD5- CD3+ 细胞来评估 B2M 和 CD5 抑制的持久性。 (E) FACS 图显示注射前（左）和注射后 10 周在血液（中）和脾脏（右）中转导的 CD3+ 细胞中同时出现的 MHCI 和 CD5 抑制。
ENmix.pdf
B2M . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .................................................................................................................................................................. 5 ctrlsva .................................................................................................................................................................................. .................................................................................................................................. .................................................................................................................................. .................................................................................................................................. .................................................................................................................................. 6 dupicc .................................................................................................................................................................................................. .................................................................................................................................................. .................................................................................................................................. .................................................................................................................................. .................................................................................................................................. .................................................................................................................................. .................................................................................................................................. .................................................................................................................................. .................................................................................................................................. .................................................................................................................................. .................................................................................................................................. .................................................................................................................................. .................................................................................................................................. .................................................................................................................................. .................................................................................................................................. .................................................................................................................................................................................................................................................................. 8 freqpoly........................................................................................................................................................................................................................................................................................ .................................................................................................................................................................................. 10 getB........................................................................................................................................................................................................................................................................................................ .................................................................................................................................................................................................. .................................................................................................................................................................................. .................................................................................................................................................................................. .................................................................................................................................................................................. 11 获取 CGinfo.......................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................12 获取 method ......................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................12 ipdmr...................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................... 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 13 M2B。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 14 methDataSet 类。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 15 方法得分。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 .................................................................................................................................................................................................................................................................................................. 16 methyAge .................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................. .................................................................................................................................................................................................. .................................................................................................................................................................................................. 18 mhtplot .................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................. .................................................................................................................................................................................................................................. 20 m预处理 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ... ..................................................................................................................................................................................................................................................27 pcrplot...................................................................................................................................................................................................................................................................................................................28 plotCtrl...................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................29 predSex...................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................29 ................. ... . ... . ... . ... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .......................................................................................................................................................................................................37 阅读....................................................................................................................................................................................................................................37. ... 38 读取清单. ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... . ... 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 45
利用 NxT 的最佳技术进行转染 - Rhenium Bio
图 3. Neon NxT 重悬基因组编辑缓冲液在不同细胞类型和靶标的 CRISPR-Cas9 基因组编辑实验中的表现。靶标位点包括 Jurkat 和 K562 细胞的 ACTN、活化原代 T 细胞的 TRAC、HSC 的 B2M 和原代 NK 细胞的 AAVS1。细胞在 10 µL 或 100 µL 反应中进行电穿孔。(A) GFP 供体 DNA 敲入效率报告为 GFP 阳性细胞的百分比。(B) GFP 供体 DNA 敲入后的细胞活力。(C) 敲除效率报告为与未处理对照相比特定靶标位点的减少百分比。对于原代 NK 细胞，通过基因组切割检测 (GCD) 测定确定的插入/缺失效率 (%) 可作为敲除效率的指标。(D) 敲除细胞的电穿孔后活力。
针对 HCP 的最佳实践 CLL 监测和后续指导
ANP，高级护理实践；B2M，β-2 微球蛋白；BMB，骨髓活检；CLL，慢性淋巴细胞白血病；CNS，临床护理专家；CT，计算机断层扫描；FBC，全血细胞计数；FISH，荧光原位杂交；HCP，医疗保健专业人员；LFT，肝功能测试；MDT，多学科团队；PET，正电子发射断层扫描；TEAE，治疗中出现的不良事件 1. Eichhorst B 等人。Ann Oncol 2021；32：23–33；2. RM Partners。泛伦敦血液肿瘤学临床指南。2020 年。https://rmpartners.nhs.uk/wp-content/uploads/2020/01/Pan-London-CLL-Guidelines-Jan-2020.pdf。2022 年 10 月 3 日访问； 3. 英国血癌协会。慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 症状和诊断。2022 年。https://bloodcancer.org.uk/understanding-blood-cancer/leukaemia/chronic-lymphocytic-leukaemia/cll-symptoms-diagnosis/cll-tests-after-diagnosis/