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p13-推定的人类增强子在大脑进化中的作用...
摘要：转录因子SOX2调节了几种基因，这些基因在突变时会引起神经发育障碍（NDDS）。sox2与远端增强子结合，维持增强子促销相互作用网络的完整性，进而维持适当的基因表达水平。此外，我们在小鼠神经干细胞（未分化和分化为神经元/神经胶质中）中通过Chipseq和Chia-pet鉴定了约10000个“表观遗传增强子”及其与启动子的长距离相互作用。其中约有7500个在人类中是保守的，也称为人类交通远程相互作用区域（“ hmslris”）。其中许多与NDD相关的DNA序列变体重叠；通过我们的远程相互作用的地图，这些增强子相关的变体表明有助于NDD的新型候选基因。进一步，我们鉴定了微观恐惧症/植血性/嗜性症/coloboma（MAC）患者的微型缺失/重复，这些患者去除/重复的单个增强子（以野生型）与眼睛相关的基因相关，这表明这些增强剂的损失/增加可能会导致疾病。在一项平行研究中，我们确定了HMSLIS与某些人类加速区域（HAR）之间的36个重叠。Hars序列在物种之间是高度保守的，但在人类中显示出很大的变化。此外，hars在脑发育中涉及的基因附近富含，并且已显示出几种hars可以用人类特异性活动的变化编码转录增强子。我们专注于与HAR重叠的HMSLRI，并且与BTG1基因具有广泛的相互作用，这对于小鼠脑发育很重要。我们将研究连接到BTG1的增强子的体内功能，以及使用斑马鱼中的转基因增强剂测定法与与MAC相关的基因具有长距离相互作用的四个增强子。如果我们发现斑马鱼中的增强剂活性，我们可以分析HMSLRI BTG1中人类特异性取代（HSUB）的功能效应以及与MAC相关基因相关的HMSLRIS中的变体。
对循环肿瘤DNA的动态监测揭示了接受CAR T细胞疗法的复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者的结果和基因组改变
在接受CD19靶标的嵌合抗原受体（CAR19）T-Cell治疗的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）患者中，超过50％的抽象背景无法实现持久的缓解。 早期鉴定复发或进展仍然是一个重大挑战。 在这项研究中，我们在未进行的CAR19 T细胞疗法的R/R患者中，这是第一次，前瞻性地研究了动态循环肿瘤DNA（CTDNA）和遗传进化的预后价值。 方法在淋巴结序列前和在CAR19 T细胞输注后的多个时间点之前，纵向等离子体样品均被前瞻性收集。 使用基于捕获的下一代测序检测 ctDNA，该测序已在未处理的LBCL中验证。 结果该研究招募了23例R/R LBCL患者，并收集了101个CTDNA样品。 较高的预处理ctDNA水平与不较低的无进展生存率（PFS）（P = 0.031）和总生存期（OS）（P = 0.023）有关。 在第14天（D14）（D14）患有无法检测到的CTDNA阴性（CTDNA –）的患者的3个月完全缓解率为77.8％的3个月完全缓解率为77.8％，而可检测的CTDNA阳性（CTDNA+）患者的患者相似，d28的结果相似。 ctDNA– D28预测的1年PFS明显更长（90.9％vs 27.3％; P = 0.004）和OS（90.9％vs 49.1％; P = 0.003），而剩下的患者则为CtDNA+。 多个突变基因在进行性疾病的患者中表现出升高的患病率，包括TP53，IGLL5，PIM1，BTG1，CD79B，GNA13和P2RY8。抽象背景无法实现持久的缓解。早期鉴定复发或进展仍然是一个重大挑战。在这项研究中，我们在未进行的CAR19 T细胞疗法的R/R患者中，这是第一次，前瞻性地研究了动态循环肿瘤DNA（CTDNA）和遗传进化的预后价值。方法在淋巴结序列前和在CAR19 T细胞输注后的多个时间点之前，纵向等离子体样品均被前瞻性收集。ctDNA，该测序已在未处理的LBCL中验证。结果该研究招募了23例R/R LBCL患者，并收集了101个CTDNA样品。较高的预处理ctDNA水平与不较低的无进展生存率（PFS）（P = 0.031）和总生存期（OS）（P = 0.023）有关。在第14天（D14）（D14）患有无法检测到的CTDNA阴性（CTDNA –）的患者的3个月完全缓解率为77.8％的3个月完全缓解率为77.8％，而可检测的CTDNA阳性（CTDNA+）患者的患者相似，d28的结果相似。ctDNA– D28预测的1年PFS明显更长（90.9％vs 27.3％; P = 0.004）和OS（90.9％vs 49.1％; P = 0.003），而剩下的患者则为CtDNA+。多个突变基因在进行性疾病的患者中表现出升高的患病率，包括TP53，IGLL5，PIM1，BTG1，CD79B，GNA13和P2RY8。值得注意的是，这是第一次报告较短的ctDNA片段（<170个碱基对）与较差的PFS显着相关（D14的P = 0.031； D28的P = 0.002）和OS（D14的P = 0.013; D14; D14; D28; p = 0.008; p = 0.008 d28）在LBCL CARIVIVITIVED CAR PAIPET t t-CELL CAR PAIPE患者中。值得注意的是，我们观察到Igll5突变与下PFS（P = 0.008）和OS（P = 0.014）之间存在显着相关性。