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药品名称：Belzutifan
Belzutifan 是一种口服的缺氧诱导因子 2 α (HIF-2α) 小分子抑制剂。HIF-2α 是一种转录因子，通过调节促进缺氧适应的基因在氧感应中发挥作用。在正常氧水平下，HIF-2α 会被 von Hippel-Lindau (VHL) 蛋白降解。在 VHL 疾病中，功能性 VHL 蛋白的缺乏会导致 HIF-2α 积累，随后 HIF-2α 与缺氧诱导因子 1 β (HIF-2β) 相互作用并形成转录复合物，诱导下游基因的表达。Belzutifan 与 HIF-2α 结合并阻止其形成该复合物，从而导致 HIF-2α 靶基因的转录和表达减少，包括与细胞增殖、血管生成和肿瘤生长相关的基因。1-4
WELIREG®（belzutifan）片剂，口服 - accessdata.fda.gov
Belzutifan 是缺氧诱导因子 2 α (HIF-2α) 的抑制剂。HIF-2α 是一种转录因子，通过调节促进适应缺氧的基因在氧感应中发挥作用。在正常氧水平下，HIF-2α 被 VHL 蛋白靶向进行泛素蛋白酶体降解。缺乏功能性 VHL 蛋白会导致 HIF-2α 稳定和积累。稳定后，HIF-2α 转位到细胞核中并与缺氧诱导因子 1 β (HIF-1 ) 相互作用形成转录复合物，诱导下游基因表达，包括与细胞增殖、血管生成和肿瘤生长相关的基因。Belzutifan 与 HIF-2α 结合，在缺氧或 VHL 蛋白功能受损的情况下，belzutifan 阻断 HIF-2α-HIF-1 相互作用，导致 HIF-2α 靶基因转录和表达减少。体内实验中，贝祖替凡在小鼠肾细胞癌异种移植模型中表现出抗肿瘤活性。
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3。什么是指示或诊断？von hippel -landau病，需要治疗相关的肾细胞癌（RCC），中枢神经系统血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤（PNET）不需要手术 - 不需要手术 - 低于
welireg（belzutifan）有效03/01/2025
概述weleireg（belzutifan）用于治疗成年患者的von Hippel-Lindau（VHL）疾病，他们需要治疗相关的肾细胞癌（RCC），中枢神经系统（CNS）血管蛋白细胞蛋白酶母细胞瘤或胰腺神经内核瘤（PNERECRAINEDROCRINE肿瘤），而不是直接需要手术。welireg还指出了在编程的死亡受体1（PD-1）或编程的死亡 - 辅助 - 1（PD-L1）和血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（VEGF-TKI）后，成人晚期肾细胞癌。覆盖范围指南授权的授权，目前正在接受该计划的成员，他们目前正在接受所需的药物治疗，当产品被作为样本获得时，或通过制造商的患者援助计划或授权，如果成员符合所有以下诊断标准：该成员诊断为von Hippel-Lindau（VHL）疾病2。治疗是相关的肾细胞癌（RCC），中枢神经系统（CNS）血管群或胰腺神经内分泌肿瘤（PNET）3。该成员不需要立即手术晚期肾细胞癌
此标签可能不是FDA批准的最新标签。有关当前标签信息，请访问https://www.fda.gov/drugsatfda
belzutifan是缺氧诱导因子2α（HIF-2α）的抑制剂。HIF-2α是转录因子，通过调节促进对缺氧的基因来在氧气传感中起作用。在正常的氧气水平下，HIF-2α针对VHL蛋白的泛素 - 蛋白酶体降解。缺乏功能性VHL蛋白会导致HIF-2α的稳定和积累。稳定后，HIF-2α会易位到核中，并与缺氧诱导因子1β（HIF-1β）相互作用，形成了转录复合物，该复合物可诱导下游基因的表达，包括与细胞增殖，血管生成和肿瘤生长相关的基因。belzutifan与HIF-2α结合，在缺氧或VHL蛋白功能障碍的条件下，Belzutifan阻断了HIF-2α-HIF-1β相互作用，从而降低了HIF-2α靶基因的转录和表达。体内，Belzutifan在肾细胞癌的小鼠异种移植模型中表现出抗肿瘤活性。
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摘要：von Hippel-Lindau（VHL）肿瘤抑制剂的种系是遗传性VHL病和与VHL相关的肾细胞癌（RCC）的定义标志。但是，在零星RCC患者中也观察到体细胞VHL突变。功能VHL突变的丧失导致缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）的组成型激活，从而导致HIF靶基因的表达增加，从而促进血管生成和肿瘤生长。截至2023年，Belzutifan目前是VHL相关和零星转移性RCC（MRCC）的唯一认可的HIF-2α抑制剂。然而，使用HIF-2α抑制剂具有抗性，这些抑制剂需要新颖的HIF-2α-靶向策略。在这篇综述中，我们与Belzutifan和当前的临床试验讨论了潜在的抗性机制，这些试验评估了Belzutifan与其他靶向疗法的新型组合和免疫检查点抑制剂，这可能会增强HIF-2α靶向的功效。最后，我们还讨论了当前正在早期研究的HIF-2α抑制剂，并概述了MRCC的HIF-2α抑制剂的未来方向和挑战。
使用酶的化学合成的最新进展
生物催化剂赋予高区域和对映选择性酶特性，可以通过工程化蛋白质序列来调整工业应用。默克研究人员最近的工作解决了与-Ketoglutarate依赖性二氧酶（A -kGD）在制造量表上有关的挑战，包括较低的总周转次数（TTN），有氧反应条件，低稳定性，酶降低，酶灭活酶会因自我 - 羟基化和过度氧化的非氧化剂而灭绝。一个工程的-kGD用直接酶促羟基化取代了五个合成步骤，从而从1中使用1的1中产生手性中间体2，以高的映选择性和制备性产量（图2 a）[ *5]。与血红素依赖性的氧酶相比，A-kgd仅需要与-Ketogoglutarate组合铁，并且不需要复杂的共同因素或还原酶域的共表达。酶的高选择性还使它们能够针对特定的
WELIREG®
第一部分：医疗专业人员信息 1 适应症 WELIREG® (belzutifan) 适用于： 冯·希佩尔-林道综合征 (VHL) WELIREG® 适用于治疗需要治疗相关非转移性肾细胞癌 (RCC)、中枢神经系统 (CNS) 血管母细胞瘤或非转移性胰腺神经内分泌肿瘤 (pNET) 的冯·希佩尔-林道综合征 (VHL) 成年患者，无需立即手术。VHL 疾病相关 RCC、CNS 血管母细胞瘤或 pNET 患者的疗效基于单组研究中的客观缓解率和缓解持续时间（参见 14 项临床试验）。肾细胞癌 WELIREG® 适用于治疗接受程序性死亡受体 1 (PD-1) 或程序性死亡配体 1 (PD-L1) 抑制剂和血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂 (VEGF-TKI) 治疗后的晚期肾细胞癌 (RCC) 成年患者。 1.1 儿科 儿科 (< 18 岁)：加拿大卫生部没有可用数据；因此，加拿大卫生部尚未授权用于儿科。 1.2 老年病学 老年病学 (≥ 65 岁)：在 LITESPARK-005 中接受 WELIREG® 的 372 名参与者中，62% 的参与者年龄 < 65 岁，28% 的参与者年龄在 65 至 74 岁之间，10% 的参与者年龄≥ 75 岁。65 岁及以上患者与更年轻患者之间的安全性或有效性无总体差异。与年轻患者相比，≥ 65 岁患者的 WELIREG® 耐受性存在差异（参见 7.1.4 警告和注意事项，老年医学）2 禁忌症