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定义转染的疟原虫中载体吸收的多样性
恶性疟原虫中耐药性的复发性出现增加了遗传验证耐药性机制并确定新靶标的紧迫性。反向遗传学促进了基因组规模的基因敲除筛网和弓形虫弓形虫的基因组规模的敲除筛选，其中多个向量的合并转染对于增加规模和吞吐量至关重要。这些方法尚未在人类疟疾物种（如恶性疟原虫和诺尔斯氏菌）中实施，部分原因是在这些物种中可以进行合并转染的程度尚待评估。在这里，我们使用下一代测序来定量摄取94个条形码向量的池。载体采集的分布使我们能够估计寄生虫种群所取的条形码和DNA分子的数量。恶性疟原虫转染物的稀释克隆表明，单个克隆具有多达七个偶发性条形码，表明尽管转染效率低下，多个载体的摄入量经常发生。对三个光谱呈现的荧光记者的转染使我们能够评估不同的转染方法，并发现Schizont阶段转染限制了寄生虫接收多个向量的趋势。与恶性疟原虫相比，我们观察到，诺尔斯氏菌的较高转染效率导致文库几乎完全表示。这些发现对如何在可培养的质量物种中缩放反向遗传学具有重要意义。
发现具有 II 型强效恶性疟原虫蛋白激酶 6 (PfPK6) 抑制剂
摘要 疟疾是一种毁灭性疾病，导致全球发病率和死亡率显著上升。青蒿素类联合疗法是治疗疟疾的一线疗法，但随着这种疗法的耐药性不断上升，开发具有新作用机制的替代抗疟药的必要性也日益凸显。抑制疟原虫蛋白激酶为药物开发提供了一个尚未得到充分探索的机会。PfPK6 已被确定为恶性疟原虫无性血液阶段增殖的必需激酶，但尚未开展药物化学研究以开发抑制剂。在这项研究中，我们报告了利用分裂荧光素酶三杂交技术，使用 KinaseSeeker 检测法确定 Ki8751 是一种 PfPK6 抑制剂（IC 50 = 14 nM）。设计、合成了一系列 79 种 Ki8751 的 1-苯基-3-(4-(喹啉-4-基氧)苯基)脲衍生物，并评估了它们对 PfPK6 的抑制作用和抗疟原虫活性。通过基团效率分析，我们确定了支架上关键基团对抑制 PfPK6 的重要性，这与 II 型抑制剂药效团一致。我们重点介绍了有助于抗疟原虫活性的尾部基团修饰。我们报告了化合物 67 的发现，它是一种有效的 PfPK6 抑制剂（IC 50 = 13 nM），对恶性疟原虫血液阶段（EC 50 = 160 nM）有效，化合物 79 是一种优秀的 PfPK6 抑制剂（IC 50 < 5 nM），对恶性疟原虫血液阶段（EC 50 = 39 nM）和伯氏疟原虫肝脏阶段（EC 50 = 220 nM）具有双阶段抗疟活性。这些结果为将该化学型进一步开发为新型抗疟药和针对 PfPK6 的化学探针奠定了基础，从而可以进一步研究 PfPK6 的功能。
优先考虑激酶作为治疗疟疾的潜在药物靶点
疟疾是一种由疟原虫引起的热带疾病，通过受感染的按蚊叮咬传播。蛋白激酶 (PK) 在疟疾病原体的生命周期中起着关键作用，使这些蛋白质成为抗疟药物研发活动的有吸引力的靶标。作为了解寄生虫信号传导功能的努力的一部分，我们报告了对八种疟原虫 PK 的生物信息学流程分析的结果。到目前为止，还没有进行过 P. malariae 和 P. ovale 激酶组组装。我们对预测的激酶进行了分类、整理和注释，以更新迄今为止发表的 P. falciparum、P. vivax、P. yoelii、P. berghei、P. chabaudi 和 P. knowlesi 激酶组，并首次报告了 P. malariae 和 P. ovale 的激酶组。总体而言，在所有疟原虫属激酶组中鉴定出 76 至 97 种 PK。大多数激酶被分配到九个主要激酶组中的七个：AGC、CAMK、CMGC、CK1、STE、TKL、OTHER；以及疟原虫特异性组 FIKK。约 30% 的激酶已深入分类为组、科和亚科级别，只有约 10% 仍未分类。此外，更新和比较间日疟原虫和恶性疟原虫的激酶组可以优先选择激酶作为潜在的药物靶标，可用于探索发现抗疟新药。通过这种综合方法，我们选出了 37 种蛋白激酶作为潜在靶点，并鉴定出对无性疟原虫 (3D7 和 Dd2 菌株) 阶段具有中等体外活性的试验化合物，这些化合物可作为未来寻找有效抗疟药物的起点。2022 作者。由 Elsevier BV 代表计算和结构生物技术研究网络出版。这是一篇根据 CC BY-NC-ND 许可协议开放获取的文章 ( http://creative- commons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ )。
疟原虫激酶组的更新和阐明
疟疾是一种由疟原虫引起的热带疾病，通过受感染的按蚊叮咬传播。蛋白激酶 (PK) 在疟疾病原体的生命周期中起着关键作用，使这些蛋白质成为抗疟药物研发活动的有吸引力的靶标。作为了解寄生虫信号传导功能的努力的一部分，我们报告了对八种疟原虫 PK 的生物信息学流程分析的结果。到目前为止，还没有进行过 P. malariae 和 P. ovale 激酶组组装。我们对预测的激酶进行了分类、整理和注释，以更新迄今为止发表的 P. falciparum、P. vivax、P. yoelii、P. berghei、P. chabaudi 和 P. knowlesi 激酶组，并首次报告了 P. malariae 和 P. ovale 的激酶组。总体而言，在所有疟原虫属激酶组中鉴定出 76 至 97 种 PK。大多数激酶被分配到九个主要激酶组中的七个：AGC、CAMK、CMGC、CK1、STE、TKL、OTHER；以及疟原虫特异性组 FIKK。约 30% 的激酶已深入分类为组、科和亚科级别，只有约 10% 仍未分类。此外，更新和比较间日疟原虫和恶性疟原虫的激酶组可以优先选择激酶作为潜在的药物靶标，可用于探索发现抗疟新药。通过这种综合方法，我们选出了 37 种蛋白激酶作为潜在靶点，并鉴定出对无性疟原虫 (3D7 和 Dd2 菌株) 阶段具有中等体外活性的试验化合物，这些化合物可作为未来寻找有效抗疟药物的起点。2022 年由 Elsevier BV 代表计算和结构生物技术研究网络出版。这是一篇根据 CC BY-NC-ND 许可协议开放获取的文章 ( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ )。