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CT251 HST-1011（口服CBL-B抑制剂）单独并与抗PD-1结合的HST-1011阶段1/2研究
1宾夕法尼亚州匹兹堡匹兹堡医学中心； 2 Earle A辣椒研究所，普罗维登斯癌症研究所，波特兰，俄勒冈州； 3 MD安德森癌症中心，德克萨斯州休斯敦； 4佛罗里达州萨拉索塔的佛罗里达癌症专家/莎拉·坎农研究所； 5宾夕法尼亚州费城宾夕法尼亚大学医学系； 6 Hotspot Therapeutics，Inc，马萨诸塞州波士顿； 7 Elite Biopharma Consulting，马萨诸塞州波士顿； 8纪念斯隆·凯特林癌症中心，纽约，纽约； 9威尔·康奈尔医学院，纽约，纽约； *通讯作者
CBL年度报告-2022
AACB - ASSOCIATION OF AFRICAN CENTRAL BANKS ABLL - Access Bank of Liberia Limited ACH - Automatic Clearing House AFBLL - Afriland Bank Liberia Limited AFDB - African Development Bank AFREXIMBANK - African Export and Import Bank AFI - Alliance for Financial Inclusion AMCP - African Monetary Cooperation Program AML - Anti – Money Laundering ATI - African Training Institute ATMS - Automatic Teller Machines AUC - African Union Commission BAC - Board Audit Committee BIL - Banking Institute of Liberia BIC - Board Investment Committee BOP - Balance of Payments CA - Current Account CAMELS - Capital adequacy, Asset quality, Management, Earnings, Liquidity, & Sensitivity to market risk CAR - Capital Adequacy Ratio CBL - Central Bank of Liberia CBN - Central Bank of Nigeria CBWA - Central Bank of West Africa CDA - Central Depository Act CCU - Corporate Communications Unit CFT - Combating the Financing of Terrorism CIBN - Chartered Institute of Bankers of Nigeria CIC - Currency in Circulation CIF Cost Insurance Freight COVID-19 - Corona Virus CPI - Consumer Price Index CPO - Crude Palm Oil CRS - Credit Reference System DMDI - Diaconia Microfinance Deposit-Taking Institution EBI - Egyptian Banking Institute EBLL - Ecobank Liberia Limited ECF - Extended Credit Facility ECOWAS-西非国家经济社区EFT-电子基金转移EOP-周期EPSS- ECOWAS付款与和解系统ERAT-经济复苏和加速转型ERMD-企业风险管理部门ESCP -ECOWAS ESC -ECOWAS - ECOWAS单货币单货币计划欧盟 - 欧洲联盟
鉴定一种新型变构口服 CBL-B 抑制剂，该抑制剂可在体内和体外增强 T 细胞反应并增强 NK 细胞杀伤力
这里我们报告了我们的主要抑制剂系列中的一种，一种通过应用我们的 Smart AllosteryTM 平台识别的具有皮摩尔结合亲和力的低纳摩尔强效抑制剂。该抑制剂与 CBL-B 的非活性形式结合，其在识别的热点中的结合模式由共晶体结构证实。它抑制激酶对 CBL-B 的磷酸化，抑制 CBL-B 的 E3 连接酶活性，促进细胞因子释放并增强 T 细胞增殖以及 NK 细胞活化和杀伤。在体内，我们的 CBL-B 抑制剂有效增强了抗 CD3 治疗小鼠的 T 细胞反应。我们在此通过预测和用药重要免疫肿瘤学靶点上的调控热点，证明了我们专有的 Smart Allostery™ 平台的验证，而该靶点迄今为止很难用药。
使用 CRISPR/Cas9 进行 CBLB 消融可增强人类胎盘干细胞衍生 NK 细胞的细胞毒性，用于癌症免疫治疗
摘要 背景 肿瘤通常会对内源性免疫细胞（包括自然杀伤 (NK) 细胞）的监视产生抗性。离体激活和/或扩增的 NK 细胞对各种肿瘤细胞均具有细胞毒性，是过继性癌症免疫治疗的有前途的疗法。基因改造可以进一步增强 NK 效应细胞活性或活化敏化。在这里，我们评估了泛素连接酶 Casitas B 系淋巴瘤原癌基因-b (CBLB)（一种淋巴细胞活性的负调节剂）的基因缺失对胎盘 CD34 + 细胞来源的 NK (PNK) 细胞对肿瘤细胞的细胞毒性的影响。方法利用 CRISPR/Cas9 技术在胎盘来源的 CD34 + 造血干细胞中敲除 CBLB，然后分化为 PNK 细胞。在体外表征了细胞扩增、表型和对肿瘤细胞的细胞毒性。在 NOD-scid IL2R gamma 缺失 (NSG) 小鼠的急性髓系白血病 (HL-60) 肿瘤模型中测试了 CBLB 敲除 (KO) PNK 细胞的抗肿瘤功效。评估了 PNK 细胞的持久性、生物分布、增殖、表型和抗肿瘤活性。结果使用 CRISPR/Cas9 基因编辑技术实现了 94% 的 CBLB KO 功效。CBLB KO 胎盘 CD34 + 细胞分化为 PNK 细胞，细胞产量高，纯度 >90%（由 CD56 + CD3 − 细胞身份决定）。CBLB 消融不会影响细胞增殖、NK 细胞分化或 PNK 细胞的表型特征。与未修饰的 PNK 对照相比，CBLB KO PNK 细胞在体外对一系列液体和实体肿瘤细胞系表现出更高的细胞毒性。 CBLB KO PNK 细胞输注到经白消安处理的 NSG 小鼠体内后，表现出体内增殖和成熟，表现为 3 周内 CD16、杀伤性免疫球蛋白样受体和 NKG2A 表达增加。此外，与未修饰的 PNK 细胞相比，CBLB KO PNK 细胞在播散性 HL60-荧光素酶小鼠模型中表现出更高的抗肿瘤活性。结论与未修饰的 PNK 细胞相比，CBLB 消融增强了 PNK 细胞效应功能和增殖能力。这些数据表明，靶向 CBLB 可能通过增强 NK 细胞疗法的抗肿瘤活性提供治疗优势。